הלם-קרב לעכברים (ה)

תודה דרור , מאמר מרתק ומחקר מעניין מוכיח שלחוקרים לא ברור הכל בפאוסט-טראומה . בידידות והערכה . אלן

המדענים איך עוזרים לעכבר מהונדס להתגבר על טראומה מאת אורי ניצן פרופ' חרמונה שורק פיתחה תרופה הבולמת את התסמונת הפוסט טראומטית אצל עכברים. התקווה היא, שהשיטה שפותחה תעבוד גם על בני אדם פרופ' שורק. במחקרה התערבה בתהליך הייצור של החלבון אצטיל-כולינאסטרז, הקשור לתגובות דחק כמה חודשים אחרי תום מלחמת המפרץ התלוננו חיילים אמריקאים על שורה של בעיות רפואיות. אוסף התלונות שלהם מכונה היום "סינדרום מלחמת המפרץ", וחלק מן התסמינים קשורים למערכת העצבים המרכזית. במהלך המלחמה החיילים חוו תנאי מזג אוויר קשים ומצבי דחק מסוגים שונים, ובנוסף, כחלק מההתמודדות עם איומי הלוחמה הכימית, הם נחשפו לטיפול מניעתי מרוכז שמעלה את רמות הנשא העצבי אצטיל-כולין במערכת העצבים. השפעותיו של הטיפול המניעתי נבדקו גם בימי שלום, אך אז לא נגרמו התסמינים המאפיינים את "סינדרום מלחמת המפרץ", והמסקנה המתבקשת היתה שהסינדרום נבע מחשיפה לגורמי לוחמה כימית ו/או מצב הדחק. כמו כן הועלתה האפשרות שהשילוב של הדחק הנובע ממצב מלחמה ומתן הטיפול המניעתי מעלה את הסיכוי שאדם יפתח את הסינדרום. אצטיל-כולין )hCA( הוא נשא עצבי שמופרש לסינפסה )מרווח בין שני תאי עצב(, ותפקידו העיקרי הוא לשאת את האות העצבי מתא עצב אחד לזה שממוקם אחריו. האצטיל-כולין מעורב, בין היתר, בביצוע תנועות, בקרה מוחית על תנועות ותהליכי זיכרון וחשיבה. כדי להגביל את משך הגירוי העצבי, ACh מפורק במהירות על ידי חלבון המכונה אצטיל-כולינאסטרז )EhCA(. פרופ' חרמונה שורק מהאוניברסיטה העברית מתעניינת בגנטיקה של EhCA, ובקשר בין חלבון הפירוק ליכולת של חיות ובני אדם להסתגל למצבי דחק. ייצור מוגבר של AChE בתגובה לדחק הוא יתרון לטווח הקצר, שכן הוא בולם את פעילות האצטיל-כולין, שממילא מתגברת במצבים מן הסוג הזה. אך בטווח הארוך תגובה מוגזמת למצב הדחק )בדמות ייצור מוגבר של EhCA( עלולה להתמיד ולגרום להפרעות חמורות בחשיבה ובהתנהגות. ההנחה הרווחת במחקר היא שבתגובה לנוכחות מוגברת של AChE בסינפסה, תאי המוח מייצרים כמויות מוגברות של אצטיל-כולין, וייתכן שרמות גבוהות אלה גורמות להפרעות בפעילות המוחית. דוגמה מובהקת למצב כזה היא התסמונת הפוסט-טראומטית, שפורצת אצל מקצת מן האנשים שחוו או היו עדים לאירוע מסכן חיים. התסמונת הפוסט-טראומטית היא מחלה כרונית שפוגעת בתפקוד היום-יומי של החולים ומקשה עליהם לעבוד ולתקשר. כיום אין כל דרך לקבוע מי מן הנחשפים לטראומה נמצא בסיכון גבוה לפתח את התסמונת. במעבדה של פרופ' שורק נחקרת תגובה של בעלי חיים למצבים טראומטיים. במסגרת המחקר הונדס זן של עכברים המייצרים רמות גבוהות של EhCA. העכברים המהונדסים התנהגו כמו עכברים נורמליים, ושינוי חריף בתגובות שלהם בא לידי ביטוי רק לאחר שחשפו אותם למצבי דחק. במחקר משותף עם פרופסור רז ירמיה, מהמחלקה לפסיכולוגיה באוניברסיטה העברית, וד"ר אסנת כהן, וטרינרית המכון למדעי החיים באוניברסיטה, נחשפו עכברים נורמליים ומהונדסים להיפוך זמני ה"יום" וה"לילה" בכלובים שלהם. כתוצאה מכך העכברים הנורמליים פיתחו סממנים של התנהגות דכאונית, כפי שהיינו מצפים ממי שמשבשים את זמני השינה שלו, בעוד שהעכברים שמייצרים רמות גבוהות של AChE הפכו להיפראקטיוויים והפגינו אי-שקט. גם הזיכרון ויכולת הלמידה לטווח קצר נפגעו בעכברים המהונדסים. כשמפגישים עכבר צעיר עם עכבר בוגר מתרחש תהליך של "החתמת ריח". העכבר הבוגר מרחרח את הצעיר כמה שניות, מה שמאפשר לו לזכור את הריח של העכבר הצעיר לפרק זמן של כעשרים דקות. למנגנון החתמת הריח יש תפקיד ביולוגי חשוב: הוא מגן על העכברים הצעירים מפני טריפתם על ידי המבוגרים. העכבר המהונדס הפגין לכאורה תגובת רחרוח נורמלית, אבל חמש דקות לאחר ההחתמה הוא כבר לא "הכיר" את העכבר הצעיר. "אחרי שתיארנו את התפקוד הלקוי של העכברים המהונדסים ניסינו לפתח עבורם טיפול תרופתי. בשלב ראשון הזרקנו לעכברים תרופה שמעכבת את פעילותו של AChE בסינפסה. התרופה שיפרה את מצבם של העכברים לזמן קצר של 40 דקות", מספרת שורק. "אך אז התרחשה במוחם של העכברים תגובת 'פיצוי'. תאי העצב הגבירו את ייצור ה-EhCA, והפגיעה בזיכרון החמירה. תרופה זו אינה מתאימה איפוא לטיפול במצבי טראומה, שבהם אנחנו זקוקים לתרופה שתשפיע לטווח ארוך". גישה חלופית לבלימת פעילותו המוגברת של AChE מתבססת על פגיעה בתהליכי הייצור המוקדמים של החלבון. אחת האסטרטגיות המבטיחות בתחום הוא הטיפול ב"רצפי איגיון" )esnesitna(. הטיפול מתבסס על פגיעה ביכולת של התא לתרגם את הגן AChE לחלבון שאותו הוא מקודד, והיעד הספציפי של הטיפול היא מולקולת mRNA-ה שנושאת את המידע התורשתי מגרעין התא אל אתר הייצור של החלבון. ככלל, התאים נאלצים להתמודד עם העובדה שהגנים מאוחסנים בגרעין התא ואילו ייצור החלבון נעשה מחוץ לגרעין. כדי לפתור את הבעיה הגן משועתק לגדיל mRNA שנודד מן הגרעין, ומאפשר לתא לייצר את החלבון באזור המיועד לכך. מולקולת ה-ANRm, כמו החומר התורשתי, בנויה מרצף של חומצות גרעין, כאשר כל רצף של חומצות גרעין מסוגל להתקשר לרצף משלים. פרופ' שורק מנסה לתקוף את גדילי mRNA-ה באמצעות רצפי חומצות גרעין המשלימים אותם והמכונים "רצפי איגיון". לאחר שגדיל האיגיון נקשר ל-ANRm, שני הגדילים מוכרים על ידי התא כגוף זר. הם מפורקים, ותהליך הייצור של החלבון AChE נבלם. כאשר הזריקו רצפי איגיון לחדרי המוח של העכברים המהונדסים חל שיפור דרמטי בתגובות הזיכרון שלהם לאחר חשיפה למצב דחק. הם נזקקו לשלושים שניות כדי להחתים ריח, והם זכרו את העכבר הצעיר לפרק זמן של עשרים דקות. יתרונן של תרופות המתבססות על רצפי איגיון נובע מהספציפיות שלהן ומהמינון הנמוך הנדרש לפעילותן. כדי לעכב פעילות של חלבון יש להתמודד בכל רגע נתון עם אלפים רבים של עותקי החלבון, בעוד שמספר גדילי mRNA-ה בתא נמוך בהרבה. "בנוסף לכך", אומרת שורק, "רצפי האיגיון נקשרים אך ורק לגדיל mRNA-ה המשלים שלהם, ולכן הם יפגעו באופן ייחודי במסלול הייצור של ה-EhCA". תוצאות המחקר התפרסמו השבוע בכתב העת Molecular" yrtaihcysP", והן מעלות את האפשרות שייצור עודף של AChE גורם לתגובות קיצוניות למצבי דחק ואף לנטייה מולדת לפתח סינדרום פוסט-טראומטי. תלמיד נוסף במעבדתה של פרופסור שורק, מיכאל שפירא, גילה מוטציה בגן האנושי AChE-ל הגורמת לייצור עודף של החלבון, ולרגישות חריפה של נשא המוטציה לתרופות או חומרים כימיים המעכבים את פעילותו של EhCA. בימים אלה נבדקת האפשרות שהמוטציה קשורה למגוון מחלות שהסיכון לפריצתן עולה עקב תגובות דחק קיצוניות.

http://doctors.msn.co.il/forums/read.php?f=66&i=216367&t=216367

אולי בגלל שזה נכתב בשבת