אפילפסיה: כך תגיעו לשילוב התרופתי הנכון

הבסיס לטיפול באפילפסיה הוא טיפול תרופתי שמטרתו למנוע את ההתקפים האפילפטיים. כיום קיימים למעלה מ-20 סוגים שונים של תרופות אנטי אפילפטיות! כך, מצד אחד המבחר הגדול מאפשר להציע לכל מטופל את התרופה המתאימה לו ביותר. מצד שני, כדי למצוא את התרופה הנכונה, חשוב להכיר את היתרונות והחסרונות של כל תרופה ולשקלל אותם עם הנתונים האישיים של המטופל.

החלטה על התחלת טיפול תרופתי צריכה להתקבל במשותף ע"י הרופא והמטופל. צילום: שאטרסטוק

למי ניתן טיפול תרופתי?

בתהליך בחינת הגישה הטיפולית בחולי אפילפסיה, יש מספר החלטות שצריך לקבל:

1. האם ניתן לטפל בשורש הבעיה?

בשלב ראשון, יש לנסות לזהות מהי הסיבה שגורמת להתקפים האפילפטיים. אם מאבחנים סיבה מוגדרת, ההחלטה הראשונה שאותה יש לקבל היא האם אותה סיבה ניתנת לטיפול.

2. האם להתחיל טיפול תרופתי אנטי אפילפטי?

בשלב השני, בעיקר אם מדובר בהתקף אפילפטי ראשון, יש להחליט האם להתחיל כבר בטיפול תרופתי או להמתין ולעקוב ללא טיפול כל עוד לא מתרחש התקף נוסף. ההחלטה מתקבלת על סמך הערכה של רמת הסיכון להישנות של התקפים. בחלק מהמקרים, הסיכון להישנות של התקפים לאחר ההתקף הראשון הינו נמוך.  במקרים אלה ניתן להשהות את קבלת ההחלטה על הטיפול ולהשאיר את המטופל במעקב. לעומת זאת, במקרים אחרים קיימים נתונים מתולדות העבר של המטופל ומבדיקות העזר, המצביעים על סיכון גבוה להישנות התקפים. במקרים אלה, מתחילים את הטיפול התרופתי כבר לאחר ההתקף הראשון ללא השתהות. כך, למשל: אם ההתקף הראשון הופיע לאחר חבלת ראש קשה, אם בבדיקת ה-EEG נראו ממצאים חד משמעיים המעידים על פעילות אפילפטית גם במנוחה (לא בזמן התקף) וכו'. ההחלטה על התחלת טיפול תרופתי צריכה להתקבל במשותף ע"י הרופא והמטופל. כאשר המטופל הנו שותף פעיל להחלטות הטיפוליות, מבין את הצורך בטיפול ומקבל זאת, ניתן לצפות שיקפיד יותר על הטיפול בהמשך.

3. איזו תרופה לבחור ובאיזה מינון?

במקרים שבהם הוחלט להתחיל בטיפול תרופתי, יש להחליט  באיזו תרופה לבחור.  כאמור, קיימות אפשרויות רבות. לכן, יש להתאים את סוג התרופה לסוג האפילפסיה, לסוג ההתקפים, ולפרמטרים רבים אחרים, אותם יש לקחת בחשבון, כגון: גיל המטופל (לדוגמה: האם זו אשה בגיל פוריות המתכננת הריונות), תופעות לוואי העלולות להתרחש ומשמעותן לגבי המטופל, תרופות אחרות שהמטופל נוטל ועלולות לגרום לתגובת גומלין בשילוב עם תרופות מסוימות, מצבו הבריאותי של המטופל (האם יש הפרעות ידועות בתפקוד הכליות או הכבד, למשל) וכו'.

4. האם לשנות את הטיפול התרופתי?

גם לאחר התאמת הטיפול התרופתי, יש החלטות שצריך לקבל בשלבי החיים השונים. במקרים שבהם התרופה שהותאמה אינה יעילה, יש לקבל החלטה באשר להמשך הטיפול: האם  להחליף את התרופה לתרופה יחידה אחרת?  ואם כן,  לאיזו תרופה? האם לטפל במישלב של שתי תרופות או יותר? האם ניתן כבר להגדיר את המטופל כעמיד לתרופות? ואם כן, מהם הטיפולים האחרים שניתן להציע לו? וכו'.

5. האם להפסיק את הטיפול התרופתי?

במקרים רבים בהם בעקבות הטיפול התרופתי המטופלים מאוזנים וחופשיים מהתקפים, מגיע שלב שבו יש לקבל את ההחלטה האם לנסות להפסיק את הטיפול התרופתי? ואם כן, יש לבחון מתי ובאיזה קצב? ומהי רמת הסיכון להישנות ההתקפים עם הפסקת הטיפול? זוהי החלטה שהרופא צריך לקבל ביחד עם המטופל תוך הסבר הסיכונים והסיכויים.

מהי מטרת הטיפול התרופתי?

כאמור, הטיפול התרופתי לא נועד לריפוי הנטייה להתקפים אפילפטיים, אלא למנוע את היווצרות ההתקפים (כלומר: למנוע את המעבר ממצב מנוחה רגיל למצב של "סערה חשמלית" במוח המתבטאת כהתקף). עם זאת, בקרב חלק מהחולים, לאחר שנים שבמהלכן התרופה פועלת ומונעת התקפים, המוח "שוכח" את אותו מעגל חשמלי שיוצר את ההתקפים. נוצרים במוח קשרים חדשים, יש קשרים בין תאיים שמתחזקים ויש קשרים שנחלשים,  וכתוצאה מכך הנטייה להתקפים עשויה לרדת  ואף להיעלם  לחלוטין. לכן, מכיוון שהגעה לחופש מוחלט מהתקפים בעזרת הטיפול התרופתי הנה תנאי הכרחי לסיכוי להיעלמות הנטייה עצמה, ניתן לומר שהמטרה העיקרית של הטיפול היא שהמטופל יגיע לחופש מהתקפים, אך גם אולי להביא באמצעות הטיפול לשינוי לטובה באותה רשת חשמלית המסוגלת ליצור אותם.

סוגי הטיפולים התרופתיים: "הדור הראשון"

הטיפול התרופתי לאפילפסיה היה בשימוש כבר לפני כ-150 שנה ומאז השתכלל והתפתח מאוד:

תרכובות ברומידים

התרופה הראשונה לטיפול באפילפסיה (שאינה נמצאת כיום בשימוש בבני אדם אלא רק בווטרינריה) ניתנה בשנת 1860, והתבססה על תרכובות בשם "ברומידים". באותה תקופה, לא ידעו הרבה על מחלת האפילפסיה ועל מה שצריך כדי לטפל בה. מכיוון שהייתה תיאוריה  שהמחלה קשורה לעודף מיניות (תאוריה שהנה כמובן מופרכת לחלוטין), הסברה הייתה שניתן יהיה לרפא אפילפסיה, אם יתנו לחולים תרופה שתדכא את היצר המיני (ליבידו). לכן, נתנו לחולים "ברומידים" שידועים בדיכוי הליבידו. תרכובות הברומידים אכן סייעו במניעת ההתקפים האפילפטיים, אך גרמו כמובן לתופעות לוואי לא רצויות נכבדות.

פנוברביטל

למעלה מ-50 שנה חלפו מאז הברומידים ועד שהופיעה ב-1912- התרופה השנייה: פנוברביטל, שהיתה ידועה עד אז ככדור שינה. שינוי ההתוויה של התרופה, לצורך טיפול באפילפסיה, החל לאחר שאחד הרופאים בארה"ב שם לב לכך שכאשר הוא נותן את התרופה הזו (למטרת שינה) לחולי אפילפסיה - חלה אצלם ירידה משמעותית בהתקפים.

פניטואין

במהלך השנים, החל להתפתח בצורה מדעית תחום הטיפול התרופתי באפילפסיה. ב-1938 הופיעה התרופה הבאה: פניטואין (מוכרת בישראל גם כאפנוטין או דילנטין). פניטואין היוותה אז מהפכה של ממש, מאחר שבשונה מהתרופות הקודמות היא הייתה תוצר של מחקר מדעי מוסדר, במהלכו פיתחו החוקרים מודלים ליצירת התקפים אפילפטיים בבעלי חיים, מה שאפשר להם לבדוק את היעילות של תרופות ותרכובות שונות לדיכוי ההתקפים.

סוגי הטיפולים התרופתיים: "הדור השני"

במהלך השנים התקדם המחקר והתווספו תרופות נוספות מ"הדור הראשון", עד שבשנות ה-80 התחילו להופיע תרופות "הדור השני", שהיו פרי של מחקר יותר מודרני והבנה טובה יותר של המנגנונים העומדים בבסיס ההתקפים האפילפטיים. בהתאם, פותחו תרופות שונות הפועלות על אתרים שונים בתא העצב, כגון: תעלות נתרן, תעלות סידן, קולטנים לגאבא  (GABA), קולטנים לגלוטמט, ועוד.

תרופות "ממוקדות" קולטנים

מאז, פותחו הרבה תרופות חדשות עם מנגנוני פעולה חדשים, המבוססים על הבנה טובה יותר של תכונות הרשת האפילפטית במוח ועל גילוי של מולקולות וקולטנים שונים, המעורבים בתהליך האיזון בין הפעילות המעוררת (אקסיטטורית) לפעילות המעכבת (אינהיביטורית) בתא העצב. לאורך כל הדרך, המטרה הנה לפתח תרופות שיעכבו את הפעילות החשמלית העודפת (ה"סערה החשמלית" האפילפטית), אך לא יפריעו לפעילות החשמלית הרגילה שמתנהלת במוח כל הזמן ובאמצעותה תאי המוח מתקשרים אחד עם השני.

כך, למשל: אחת התרופות החדשות בשנים האחרונות, פרמפנל (Perampanel), "יודעת" לעכב את הפעילות המעוררת (אקסיטטורית) בקולטני AMPA, ובכך עוזרת להחזרת האיזון בין הפעילות המעוררת והמעכבת. לעומתה, תרופה חדשה אחרת, בריביאקט (Briviact), פועלת על אתר קישור בחלבון SV2A הקשור לשחרור "מתווכים" כימיים (נוירוטרנסמיטרים).

קנאביס רפואי

בשנים האחרונות, רווחת בשיח הציבורי ההנחה הבלתי מבוססת שלפיה קנאביס רפואי הוא הפתרון היעיל ביותר לטיפול בכל סוגי האפילפסיה, פיתרון שכביכול אינו "כימי", וכי השימוש בו עדיף על פני טיפול תרופתי אחר ויכול להחליפו. בהקשר זה חשוב להבין את התמונה המלאה. כאמור, בזכות המחקר המדעי, מגלים החוקרים מעת לעת אתרים חדשים (קולטנים) על גבי תא העצב במוח, שעליהם ניתן לפעול, כדי להשפיע על מניעת היווצרות ההתקפים האפילפטיים. אחד הגילויים האלה קשור להימצאות ופעילות של קולטני קנאבינואידים במוח, ולעובדה שהמוח מייצר בעצמו  אנדו-קנאבינואידים המפעילים קולטנים אלה.

אולם, רק בשנים האחרונות החלו מדענים לחקור בצורה מקיפה את השפעת הקנאביס על התקפים אפילפטיים, והבינו שאחד המרכיבים המשמעותיים ביותר בצמח הקנאביס, קנבידיול או CBD, הינו בעל תכונות אנטי-אפילפטיות. רק עתה מתחילים החוקרים להבין איפה ואיך פועל ה-CBD על תא העצב וכיצד ניתן להשתמש בו כדי למנוע התקפים אפילפטיים.

קיים בשלב זה מספר קטן של מחקרים, שנעשו בקרב חולים הסובלים מתסמונות אפילפטיות ספציפיות קשות ונדירות, שהוכיחו את יעילות ה-CBD במניעת התקפים אצל חלק מחולים אלה.  הטיפול בקנאביס רפואי מוצע כיום באופן חוקי בישראל ובמדינות אחרות, בכפוף לקבלת רישיון של משרד הבריאות.

לטיפול בקנאביס הרפואי אין עדיפות גורפת על פני טיפול תרופתי. צילום: שאטרסטוק

תרופה מבוססת קנאביס

אחד החידושים האחרונים בתחום הטיפול בקנאביס לחולי אפילפסיה, שייך לחברת תרופות שפיתחה תרופה המבוססת על CBD כמעט טהור. תכשיר זה נחקר ביסודיות ואושר לשימוש בארה"ב ובאירופה, ומסתמן שבשנה הבאה תיכנס התרופה הזו לשימוש גם בישראל, כתרופה אנטי-אפילפטית נוספת מן המניין למטופלים הסובלים מתסמונות אפילפטיות מסוימות, קשות ונדירות (תסמונת דרווט ותסמונת לנוקס-גאסטו). המשמעות היא שלטיפול בקנאביס הרפואי אין עדיפות גורפת על פני טיפול תרופתי. יש להתייחס אליו כמו לתרופה נוספת שפועלת במנגנון שונה וחדשני, עוד דרך באמצעותה ניתן להשפיע על פעולת תא העצב במוח, במטרה להקטין את הנטייה להתקפים.

מהן תופעות הלוואי והמשמעות של הטיפול התרופתי?

תופעות הלוואי האפשריות של כל תרופה והמשמעות שלהן מבחינת המטופל, מהוות חלק משמעותי במסגרת השיקולים שיש לקחת בחשבון, בקבלת החלטה על סוג הטיפול התרופתי (מעבר לסוג התסמונת האפילפטית).

כך, למשל:

• תגובות רגישות יתר (תגובות אלרגיות) עלולות להופיע בעיקר בתחילת הטיפול בתרופה, ולהתבטא בתפרחת, גרד, ולעיתים חום ותסמינים נוספים.
• השפעה על תפקודי הכבד או ספירת הדם: הסברה העממית שתרופות אנטי אפילפטיות עלולות לגרום במשך הזמן להרס של הכבד אינה סברה נכונה. גם במקרים שבהם יש הפרעה בתפקודי כבד, ההפרעה נגרמת לרוב בתחילת הטיפול כרגישות לתרופה, ולא בעקבות הרס מתמשך. בכל זאת, עם חלק מהתרופות (במיוחד הישנות יותר) נדרש מעקב תקופתי של תפקודי כבד, ספירת דם, רמת הנתרן בדם ועוד.
• שינויים במשקל: קיימות תרופות אנטי אפילפטיות העלולות לגרום לשינויים במשקל, רובן לעלייה במשקל ומעטות לירידה במשקל. תרופות אחרות אינן גןרמןת לשינוי במשקל. לכן, גם בהקשר זה יש להתאים את התרופה למטופל: לחולים בעלי נטייה לעודף משקל, נשתדל שלא לתת תרופות שיגבירו את הנטייה הזו. לעומת זאת, לחולים עם אנורקסיה לא ניתן תרופות שיעודדו ירידה במשקל.
• ישנוניות יתר או עוררות יתר. תופעות אלה הנן תלויות מינון, וחשוב להתאים את התרופה ואת המינון שלא יגרמו להפרעה תפקודית.
• סחרחורת או חוסר יציבות בהליכה: אלה מאפיינים בעיקר מצבי מינון יתר של חלק מן התרופות.
• השפעה מנטלית: ידוע כיום שלאפילפסיה יש בחלק מהמקרים תחלואה נלווית המתבטאת בדיכאון  או חרדות) וכי חלק מהתרופות עלולות להשפיע על כך: חלקן מיטיבות את המצב וחלקן עלולות לגרום בעצמן לירידה במצב הרוח, או לשינויים בלתי רצויים בהתנהגות, כגון עצבנות יתר. לכן, חשוב להיות ערניים גם להיבט זה. אם חל שינוי שלילי, יש להעריך מחדש את הטיפול ולבצע שינויים מתחייבים.
• השפעות על העובר ברחם: במקרים שבהם המטופלת בגיל הפוריות, יש לחשוב גם על אפשרות של הריון, מתוכנן או לא מתוכנן. לכן, העדיפות תהיה להתאים לה תרופות בעלות נתוני בטיחות טובים בהריון, שידוע לגביהן שאינן מסכנות את העובר. שתי התרופות העיקריות שנחשבות בטוחות במהלך הריון הן למיקטל (Lamictal) וקפרה (Keppra).
• תגובות גומלין בין תרופתיות: לחלק מהתרופות יש תגובות גומלין ידועות עם תרופות אחרות. חשוב שלא ליצור "התנגשות" שתפגע באפקטיביות של התרופות. כך, למשל: חלק מהתרופות האנטי אפילפטיות אינן מתאימות עם גלולות למניעת הריון; חלק מהתרופות אינן מתאימות עם תרופות לדילול דם, חלק מהתרופות אינן מתאימות עם סטרואידים וכו'.

• השפעה על בריאות העצם: יש תרופות העלולות להגביר סיכון לאוסטיאופורוזיס ("בריחת סידן"), אך רוב התרופות החדשות יותר אינן בעלות השפעה שלילית מעין זו. לפיכך עם חלק מהתרופות חשוב לתת תוסף ויטמין D ולבצע בדיקות צפיפות עצם כחלק מהמעקב.

חשוב להדגיש כי לא כל המטופלים חווים את תופעות הלוואי (כולן או מקצתן), וכי מטרת הטיפול התרופתי הנה לשלב בין יעילות גבוהה ומינימום של תופעות לוואי. יש תמיד לקחת בחשבון את תופעות הלוואי האפשריות, ולבחור את התרופה עם הנטייה הקטנה ביותר לגרום לתופעות הלוואי הרלוונטיות למטופל.

בחירת המינון

לאחר בחירת סוג התרופה, יש לקבל החלטה גם באשר למינון התרופה, גם  בתחילת הטיפול וגם במהלכו. בחלק ניכר מהתרופות הקיימות, יש אפשרות לבדוק את רמת התרופה בדם, ולכוון את המינון בהתאם, כך שהרמה תהיה בתחום הטיפולי, והמינון לא יהיה נמוך מדי ולא גבוה מדי. לאחר התאמת המינון בפעם הראשונה, ממשיכים לעקוב אחר המטופל ובודקים האם הוא מגיב טוב לטיפול התרופתי. אם הושג "חופש" מהתקפים, הרי שסוג התרופה והמינון יעילים ולכן ממשיכים בטיפול בדרך זו. ע"פ הסטטיסטיקה, כ-50% מהחולים המתחילים טיפול תרופתי יגיעו לחופש מהתקפים עם התרופה הראשונה שקיבלו.

אם לא הושגה מטרה זו, מעלים את המינון עד למקסימום האפשרי שהמטופל מסוגל  ליטול ללא תופעות לוואי. בחלק גדול מהתרופות, מינון יתר יתבטא בסחרחורות, חוסר איזון (בדומה למצב שכרות), קושי במיקוד הראייה, עייפות יתר, ישנוניות וכו'. במקרה זה, מפחיתים את המינון, עד שמגיעים לרמה המקסימלית הסבילה לאותו מטופל.

לסיכום: טיפול תרופתי מותאם מבחינת הסוג והמינון, שנלקח בקפדנות על ידי המטופל, יעיל מאוד במניעת התקפים אפילפטיים. לכן, לאור האפשרויות התרופתיות הרבות שקיימות כיום, חשוב לא "להתפשר",  לא להשלים עם הקלה חלקית בלבד במצב, אלא לבקש ולנסות סוגים שונים של תרופות עד למציאת התרופה (או שילוב התרופות) היעיל ביותר.

ד"ר אילן בלט הוא סגן בכיר למנהל המחלקה הנוירולוגית במרכז הרפואי ע"ש שיבא, מנהל אחראי במרפאת אפילפסיה, מכון EEG ויחידת ניטור וידאו EEG. כיהן כיו"ר הליגה הישראלית נגד אפילפסיה וכיום חבר בוועד המנהל שלה.

סייעה בהכנת הכתבה: יערית טרבלסי, כתבת zap doctors.