תרופה חדשה GLP-1

האם יש פרטים נוספים לתרופה הנ"ל ואם יש כבר שם מסחרי? האם תרופה זו עשויה לעזור לסוכרתי סוג 2 המטופל כבר באינסולין ?

שלום כרמלי המתוק, מובא קטע בשלמותו המלמד על הרקע ועל רוח הדברים לירגלוטייד (Liraglutide) או בשמה המסחרי VICTOZA היא תרופה חדשה שנחשבת לאנלוג ההומאני הראשון ל-GLP1 וניתנת פעם אחת ביום. על יעילות התרופה, יתרונותיה ובטיחותה קיראו בכתבה מאת פרופ' נעים שחאדה - מנהל מרפאת סוכרת ילדים ומתבגרים בית חולים רמב"ם וחבר בוועדה המדעית המייעצת של לירגלוטייד - 16.7.09 סוכרת מסוג 2 היא מחלה פרוגרסיבית המתאפיינת בירידה בתפקוד תאי β, עמידות לאינסולין והיפרגליקמיה. הבנה יותר טובה של חשיבות האינקריטינים בפתופיזיולוגיה של מחלת הסוכרת מסוג 2 הביאה לפיתוח מגוון חדש של תרופות המתבססות על האפקט הטיפולי החיובי של GLP1. אפקטים חיוביים אלה כוללים: הגברת הפרשת האינסולין ודיכוי הפרשת הגלוקגון באופן תלוי ברמות הסוכר, האטת הפינוי הקיבתי, הגברת הרגשת השובע וירידה במשקל. כמו כן, אפקטים חיוביים אחרים על המערכת הקרדיווסקולרית. התרופה הראשונה אשר אושרה בתחום זה על ידי ה-FDA בשנת 2005 היתה (Byetta) Exenetide של חברת Eli Lilly. תרופה זו בעלת אפקט אגונסטי לקולטן של GLP1 וגורמת להשגת האפקטים המטבוליים הרצויים של GLP1. גישה אחרת היתה העלאת רמת GLP1 בדם על ידי עיכוב האנזים המפרק GLP1 Dipeptidty peptidase-4 (DPP4). כיום מאושרות לשימוש שתי תרופות: (Januvia) Sitagliptin ו-(Galvus) Vildagliptin. Liraglutide היא תרופה חדשה שנחשבת לאנלוג ההומאני הראשון ל-GLP1 וניתנת פעם אחת ביום (מיוצרת על ידי חברת NovoNordisk). במאמר זה נדון ביעילות ובבטיחות תרופה חדשה זו. רקע כללי הירידה בתפקוד תאי β בלבלב היא אחת הבעיות המרכזיות בהתפתחות סוכרת מסוג 2. בעת קביעת האבחנה של הסוכרת, כ-50 אחוז מתאי β בלבלב אינם מתפקדים בהשוואה לאנשים עם סבילות תקינה לסוכר1,2. בהסתמך על ניתוח מחקר UKPDS, הירידה בתפקוד תאי β היא תהליך פרוגרסיבי על אף טיפול תרופתי מתאים. אי לכך, רוב החולים מגיעים בסופו של דבר לאי ספיקה של תאי β המחייבת טיפול חלופי באינסולין1,2. בחולי סוכרת מסוג 2, איבוד אפקט האינקרטינים מהווה גורם חשוב בירידה של תפקוד תאי β. כידוע, אפקט זה מביא להגברת הפרשת האינסולין כתגובה לעלייה ברמות הסוכר והוא מתווך בעיקר על ידי שני פפטידים, GIP ו-GLP1, המופרשים מתאי K ו-L הנמצאים ברירית המעי כתגובה לאכילה3. הירידה באפקט האינקרטינים בחולי סוכרת מסוג 2 נובעת בעיקר מעמידות תאי β ל-GIP ו-GLP1. חשוב לציין שעמידות זו ממשיכה להיות עיקשת במינונים על-פיזיולוגיים של GIP לעומת תגובתיות טובה ל-GLP1 ולמעשה, טיפול תוך ורידי בפפטיד GLP1 בחולי סוכרת מביא לשיפור ניכר בהפרשת האינסולין תלויית הסוכר4. יתר על כן, עבודות שונות בחיות ניסיון הראו ש-GLP1 מפחית אפופטוזיס של תאי β ומגביר את התרבותם כך שהמסה של תאי β עולה3, 5. הבעיה העיקרית שעמדה בפני השימוש בהורמון זה כטיפול בחולי סוכרת היתה העובדה שמחצית החיים של GLP1 הומאני היא קצרה מאוד, דקה עד שתי דקות, וזה עקב הפירוק המהיר על ידי האנזים DPP4. עובדה זו הובילה לפיתוחם של תכשירים עמידים ל-DPP4 ובעלי מחצית חיים ארוכה יותר. יש לציין שרוב הטיפולים המקובלים היום בסוכרת אינם משמרים את התפקוד של תאי β ואינם מיועדים לטפל ברמות הגבוהות של גלוקגון. התכשירים החדשים המבוססים על אינקרטינים כוללים תרופות המעכבות את האנזים DPP4, Stiagliptin ו-Vildagliptin (ניתנות דרך הפה) מורידות HbA1C ב-0.7-1 אחוזים ואינן משפיעות על המשקל. (Byetta) Exenatide, שהיא GLP1 אנלוג עמיד ל-DPP4, ניתנת בשתי זריקות ביום וגורמת לירידה ב-HbA1C וגם לירידה במשקל6,7. היתרון העיקרי של תכשירים אלה הוא שהם אינם גורמים לעלייה במשקל או לאירועי היפוגליקמיה, שני נושאים המהווים מחסום רציני בפני השגת איזון מטבולי מיטבי. מבחינת תופעות לוואי, ל-Exenatide יש תופעות לוואי גסטרואנטסטנליות, בעיקר בחילות והקאות, ולגבי מעכבי DPP4, תופעות הלוואי הן מינימליות9. המבנה המולקולרי של לירגלוטייד Liraglutide הוא אנלוג הומאני של GLP1 הניתן פעם ביום. הפיתוח נעשה על ידי הצבת חומצת אמינו ארג'נין במקום ליזין בעמדה 34 וחיבור חומצת שומן לליזין בעמדה 26 (איור 1). הוספה זו מביאה להאטת הספיגה התת עורית ולקשירת הלירגלוטייד בצורה הפיכה לאלבומין, דבר המגן על המולקולה מפני הפירוק על ידי האנזים 10DPP4. שינויים אלה מקנים לאנלוג זמן מחצית חיים של 13-11 שעות ופעילות ממושכת של 24 שעות. שלושה-ארבעה ימים לאחר תחילת הטיפול, רמת התרופה מגיעה לריכוז יציב בדם10. יעילות קלינית לירגלוטייד פועל כאגוניסט מלא לרצפטור של GLP1 ומקנה את פעילותו באיזון רמות הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2 בעיקר על ידי: › הגברה תלויה בסוכר של הפרשת האינסולין. › דיכוי הפרשת גלוקגון (תלוי סוכר). › האטת פינוי הקיבה. במחקרים קליניים בבני אדם דווח שטיפול בלירגלוטייד הביא לירידה משמעותית בערכי הסוכר בצום (ירידה של 60 מ"ג%), לירידה במשקל של כ-2.9 ק"ג וירידה של 1.7% ב 11HbA1C. יתר על כן דווח על שיפור בתפקוד תאי 12β, על ירידה בלחץ דם סיסטולי ודיאסטולי11 ועל שיפור במדדים המעידים על סיכון קרדיווסקולרי: 13PAT1, CRP, BNP. לירגלוטייד כטיפול יחיד - במחקר שנמשך כ-52 שבועות והשווה טיפול בליגלוטייד לעומת סולפונילאוריה (Glimepiride) בחולי סוכרת מסוג 2, שיעור המטופלים אשר השיגו HbA1C פחות משבעה אחוזים היה משמעותית גדול יותר באלה שטופלו בלירגלוטייד לעומת טיפול ב-Glimepiride. כמו כן היה הבדל משמעותי בשינוי במשקל של המטופלים כאשר בממוצע החולים המטופלים בלירגלוטייד ירדו ביותר משני ק"ג, לעומת עלייה ביותר מק"ג אחד בחולים שטופלו בסולפונילאוריה. 29 אחוז מהחולים שטופלו בלירגלוטייד דיווחו על בחילות, לעומת תשעה אחוזים בקבוצת הסולפונילאוריה. מספר התקפי היפוגליקמיה קלים היה משמעותית גבוה יותר בקבוצה שטופלה בסולפונילאוריה14. לירגלוטייד בטיפול משולב - בנושא שילוב של לירגלוטייד עם תרופות אחרות לטיפול בסוכרת מסוג 2, דווח על שתי עבודות (הוספת לירגלוטייד לתרופה אחרת): שילוב לירגלוטייד עם סולפונילואריה לעומת רוזיגלטזון עם סולפונילאוריה: הירידה ב-HbA1C וברמת הסוכר בדם היתה משמעותית גדולה יותר בקבוצה שטופלה בלירגלוטייד לעומת רוזוגלטזון15. שילוב של לירגלוטייד עם מטפורמין לעומת סולפונילאוריה עם מטפורמין: במחקר זה הוספת לירגלוטייד פעם ביום לטיפול ראשוני במטפורמין גרמה לירידה במשקל ולפחות התקפי היפוגליקמיה בהשוואה להוספת סולפונילאוריה (Glimepiride), אצל חולי סוכרת מסוג 2. לא היה הבדל מבחינת איזון ערכי הסוכר16. לירגלוטייד בטיפול משולש - נעשו שתי עבודות שהעריכו לירגלוטייד בטיפול משולש עם מטפורמין + רוזיגלטזון ועם מטפורמין + סולפונילאוריה. הוספת לירגלוטייד לטיפול במטפורמין + רוזיגלטזון הביאה לירידה משמעותית ב-HbA1C ובערכי סוכר בצום. יש לציין ש-30 אחוז מהמטופלים דווח על בחילות17. במחקר השני, הוספת לירגלוטייד לטיפול מטפורמין + סולפונילאוריה הראתה יתרון מבחינת הורדת HbA1C והורדת משקל בהשוואה לאינבו18. באותה עבודה נעשתה השוואה בין הוספת לירגלוטייד לבין הוספת אינסולין בזאלי (Glargine). מבחינת ערכי סוכר בצום, לא היה הבדל בין שתי הקבוצות, אך מבחינת השגת ערכי יעד של HbA1C ומבחינת משקל המטופלים, התוצאות היו טובות יותר בקבוצה שקיבלה תוספת של לירגלוטייד. בקבוצת הלירגלוטייד דווח על חמישה מקרי היפוגליקמיה קשה (כנראה עקב השילוב עם סולפונילאוריה) ו-14 אחוז מהמטופלים דיווחו על בחילות. אחוז זה ירד לשני אחוזים עד ארבעה אחוזים במהלך המחקר. בטיחות התכשיר לירגלוטייד הוא תכשיר חדש הנסבל יפה על ידי המטופלים. הסיכון לפתח היפוגליקמיה הוא נמוך מאוד אפילו אצל מטופלים המקבלים סולפונילאוריה. תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא הופעת בחילות בשבועות הראשונים של הטיפול ולאחר מכן יש ירידה משמעותית בחומרתן עד כדי היעלמות. כמו כן דווח על אחוז קטן של מטופלים אשר מפתחים נוגדנים כנגד התכשיר. בעניין הימשכות הבחילות והופעת הנוגדנים, יש יתרון ברור של לירגלוטייד לעומת 19Exenetide. נושאים בטיחותיים שעדיין לא סוכמו סופית כוללים: דווח על מקרים של גידולים בתאי C, בבלוטת התריס בחיות ניסיון מכרסמים, אך לא דווח על מקרים דומים בבני אדם (נראה שמדובר בתופעה מיוחדת למכרסמים)11. כמו כן דווח על הקשר בין רמות גבוהות של GLP1 והתפתחות nesidioblastosis והיפוגליקמיה בחלק קטן מהחולים אשר עברו ניתוח מעקף קיבה20. נושאים אלה דורשים המשך מעקב ובירור. לסיכום, המחקרים שהוצגו הראו בצורה ברורה את היעילות והבטיחות של האנלוג ההומני של GLP1, לירגלוטייד, בטיפול בחולי סוכרת מסוג 2. לירגלוטייד ניתן פעם אחת ביום וגורם לרגולציה תלויה ברמת הסוכרת של הפרשת אינסולין וגלוקגון ביחד, דבר המביא לאיזון יעיל אצל חולי סוכרת מסוג 2 עם סיכון נמוך מאוד להתפתחות היפוגליקמיה. יתר על כן, לעומת טיפול באינסולין, סולפונילאוריה או גליטזונים, לירגלוטייד מביא לירידה במשקל בחולי סוכרת מסוג 2 שמנים, עובדה המהווה יתרון טיפולי עצום. עדויות ראשוניות מראות אפקט חיובי של לירגלוטייד על המסה והתפקוד של תאי β אך יש צורך במחקרים ממושכים בבני אדם להערכת ההשפעה החיובית הזו. כמו כן, בדיקת ההשפעה על מניעת התקדמות המחלה והתפתחות אי הספיקה של תאי β. נושא מעניין מאוד הוא השפעת התרופה על המערכת הקרדיווסקולרית: שיפור התפקוד הקרדיאלי לאחר התקף לב, שיפור התפקוד האנדותליאלי, הורדת לחץ הדם והגברת הפרשת הנתרן דרך הכליות11,31,42. כל זה מחייב תכנון מחקרים שמטרתם הראשונית היא בדיקת האפקטים הקרדיווסקולריים. בהתאם לקווים המנחים של ה-ADA וה-EASD, הטיפול הראשוני בסוכרת מסוג 2 הוא מטפורמין ושינוי אורח חיים. השלב השני של הטיפול מתבסס על הוספת סולפונילאוריה, אינסולין בזאלי וכאופציות נוספות אנלוג של GLP1 או פיוגליטזון. אין ספק שהוספת טיפול באנלוג של GLP1 כמו לירגלוטייד הניתן פעם ביום היא אופציה אטרקטיבית ביותר כתוספת למטפורמין, במיוחד כאשר יש צורך בהורדת משקל והקטנת הסיכון של היפוגליקמיה. אופציה זו תהפוך להיות מתבקשת יותר לאחר סיומן של עבודות המראות את יעילות האנלוגים של GLP1 במניעת התהליך הפרוגרסיבי של המחלה, בנוסף לאפקטים חיוביים על המערכת הקרדיווסקולרית.