חוסמי ביתא ואי ספיקת לב

שלום רב, כיצד תרופות ממשפחת חוסמי ביתא מטפלים באי ספיקת לב? (האם כתוצאה מירידה בתפוקת הלב)? תודה רבה.

שלום א.ר., הנושא הוא רחב יריעה. על קצה המזלג :עד לאחרונה נאסר השימוש בחוסמי ביטא באי ספיקת הלב, מתוך מחשבה שהשפעתם השלילית על יכולת התכווצות הלב והאטת קצב הלב עלולים להחמיר את מצב אי ספיקת הלב.הסתבר, בהמשך, ששימוש בחוסמי ביטא רצוי ומועיל במצב בו קיים ליקוי בתיפקוד הסיסטולי של חדר שמאל, לאחר שמייצבים את המצב עם תכשירים משתנים ותכשירים מעכבי אנזים המהפך (מעכבי ACE). נמצא כי תוספת חוסם ביטא גורם לשיפור בתפקוד החדר השמאלי של הלב ומקטינה את התמותה במצבים אלו. שימוש בחוסמי ביטא יותר סלקטיביים לרצפטור (קולטן) אדרנרגי מסוג β1 מפחיתה את המאמץ אשר הלב נדרש לבצע לצורך פעילותו הסדירה. לחומרים הנקראים קטכול-אמינים (אדרנלין ודומיו) מיוחסת השפעה חשובה על תהליך מרכזי בשריר הלב הנקרא remodeling ועיכובם של הנ"ל ע"י חוסמי ביטא נמצא כמאט את תהליך ההידרדרות בתפקוד שריר הלב. נסה גם כאן בהרחבה: על ההתפתחות המרתקת של הטיפול בחוסמי-בת?א (Beta blockers) במחלות לב בריאות על ההתפתחות המרתקת של הטיפול בחוסמי-בת?א (Beta blockers) במחלות לב מאת פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. חלק א`: כשזכה הרופא הבריטי James Black בפרס נובל לרפואה לשנת 1988, הייתה הקהילייה המדעית כולה מאוחדת בשבחים שהעתירה על האיש שלדעת רבים תרם את התרומות החשובות ביותר בהבנת הפעולה של הקולטנים הבתא-אדר?נ?רגיים, וכן על שפיתח את התרופה Propanolol שהייתה למעשה חוסם-הבתא הראשון שהוכנס לשימוש עוד בשנת 1965. יותר ממאה שנים היו מודעים רופאים לכך שקצב לב מוגבר (tachycardia), כיווץ נימי-דם בעור, הזעת-יתר וירידה בנפח השתן הם תסמינים עיקריים של אי-ספיקת לב רצינית, ואף ש?ערו שתופעות אלה נגרמות על ידי פעילות אדרנרגית מוגברת, עם רמה גבוהה של נוראדרנלין בפלסמה. המחשבה הייתה שנירוטנסמיטור זה, מגרה את שריר הלב הפגוע, וכן שכיווץ כלי הדם הנגרם על ידי נוראדרנלין מסייע לזילוח (perfusion) של אברים חיוניים במצב בו תפוקת הלב ירודה באופן משמעותי. יחד עם זאת התברר שחשיפה כרונית של הלב לרמות יתר של נוראדרנלין, גורמת לשגשוג רקמת שריר הלב (hypertrophy), לאי-ספיקה (ischemia) ולנזק לשריר הלב. זה אמנם היה הבסיס לרעיון חסימת הקולטנים להורמונים האדרנרגיים, אך בתחילת הדרך טיפול לזמן קצר בחוסם בתא לא הביא לתוצאות המקוות בחולים עם אי-ספיקת לב חמורה, ולעתים אף גרם טיפול זה לסכנת חיים. ואכן, כמעט 4 עשורים מאז הופעתם של חוסמי בתא עדיין אין עדנה למשפחת תרופות זו, אם כי בשנים האחרונות חלו מספר התפתחויות באופן שמתייחסים הרופאים לחוסמי-בתא, ואף בסוגי המצבים הקליניים בהם נוטים לטפל בהם. כשזה מגיע לחוסמי-בתא, ההתייחסות של רופאים רבים, ואולי אף של מטופלים, היא זו של "כבדהו וחשדהו". כולנו יודעים את יתרונותיהם, אך מה בדבר תופעות הלוואי? אך לפני שנפנה לבחון את הממצאים הטיפוליים האחרונים בתרופות אלה בחולי לב, נקדיש מספר שורות להבנת מנגנון פעולתן. חוסמי בתא הם חומרים או תרופות הנקשרים אל הקולטנים הבתא-אדרנרגיים הנמצאים ברקמות שונות, ואשר אליהם נקשרים ההורמונים המופרשים על ידי מערכת העצבים הסימפתטית, המגיבה במהירות למצבי עקה, וכן על ידי בלוטת יותרת הכליה –האדרנל. הורמונים אלה, אדרנלין (אפינפרין) ונוראדרנלין, השפעתם בעיקר בהעלאת לחץ הדם. גם בלב ישנם שני צמתים העוברים גירוי על ידי שני ההורמונים האחרונים: אחד ממוקם באזור פרוזדורי הלב וידוע בשם Sinoatrial node והשני ממוקם נמוך יותר וכינויו Atrioventricular node, ותפקיד שני צמתים אלה בין השאר בוויסות פעימות הלב. חוסמי הבתא נקשרים לאותם צמתים בלב ומונעים את הגבתם להורמונים אדרנלין ונוראדרנלין, כך שעיקר השפעתם על הלב היא בהאטה ומיתון העוצמה של פעימות הלב. כתוצאה מכך, פוחתת האינטנסיביות של פעולת הלב, מה שמסייע במצבים של תעוקה (angina) ובמצבים אחרים הקשורים לאספקת חמצן נמוכה. חוסמי בתא גם מבודדים את הלב מהשפעת אדרנלין ונוראדרנלין לאחר התקף לב, בפרק זמן בו הלב חשוף במיוחד להפרעות קצב מסוכנות. לחלק מחוסמי הבתא יש נטייה לכווץ כלי-דם, מה שהופך אותם לעתים יעילים בטיפול במצבי מיגרנה. אכן במטופלים עם מחלת עורקים, עלולים חוסמי-בתא להביא להפחתה קריטית בשפיעת הדם העורקי, ולכן רופאים אינם משתמשים בחוסמי-בטא בחולים עם מחלת עורקים היקפיים (peripheral arteries). זאת ועוד, בעיה נוספת שעלולה להיגרם על ידי חוסמי-בתא, שהם עלולים להצר דרכי-אוויר בריאות. לכן נמנעו רופאים לרשמם לאנשים הסובלים מגנחת (אסתמה), או מנפחת הריאות (אמפיסמה), גם אם למטופלים אלה היתה מחלה קרדיו-ואסקולרית קשה, שעשויה הייתה להיעזר בחוסמי בתא. כפי שיתברר בהמשך, ראיות ממחקרים עדכניים מצביעות על כך שהסכנה לבעיות ריאה משנית לתועלת שמפיקים הלב וכלי-הדם משימוש בחוסמי-בתא. אכן כל תרופה, בייחוד אם היא חדשה בשוק התרופות, נבחנת בהקפדת יתר לגבי יעילותה, ועוד יותר, לגבי תופעות לוואי אפשריות. אמנם, ב-20 השנים הראשונות לעידן חוסמי הבתא, התפרסמו לא מעט מאמרים על תופעות לוואי כאלה שטבעו בהם סטיגמה של ממש. זכור מאמר שהתפרסם ב-1967 ב-British Medical Journal שחוסמי בתא עלולים לגרום לדיכאון. עשר שנים לאחר מכן הופיע מאמר ב-Annals of Internal Medicine שקשר טיפול ב-Propanolol לאין-אונות (אימפוטנציה), ומאמר אחר זיהה עייפות מתמשכת (fatigue) כתופעת לוואי של חוסמי בתא. ויש אף הגיון לאפשרות של תופעות הלוואי שהוזכרו, שהרי בחסימת פעולת אפינפרין ונוראפינפרין, ההורמונים הממריצים המחישים פעילות בכלי הדם של הלב והמוח, אנו מצפים להשפעה מאיטה ומחלישה. אך כמו שאמר פארמקולוג נודע: “It`s easier to blemish a drug than to vindicate it later” או "קל יותר להטיל דופי בתרופה, מאשר להסירו בהמשך". ודוגמה מאלפת לאמירה האחרונה משתמעת מבחינה יסודית שעשה צוות באוניברסיטת Yale לגבי כל המחקרים שפורסמו מאז ומעולם על שלושת תופעות הלוואי ש"דבקו" בחוסמי בתא: דיכאון, עייפות ואי-תפקוד מיני. סך הכול נמצאו 23 מחקרים כאלה בהם נבחנו תופעות לוואי אלה כתוצאה מטיפול בחוסמי בתא במספר מצטבר של כ- 35 אלף חולים לאחר התקפי לב, או בגין לחץ-דם מוגבר או על רקע אי-ספיקת לב. מחקר השוואתי כולל זה שהתפרסם ביולי 2002 בכתב בעת הרפואי החשוב JAMA, מפריך לכאורה את "השמועות המוקדמות" על 3 תופעות הלוואי האמורות. אחוז המטופלים בחוסמי בתא שהתלוננו על דיכאון (20.1%) , היה אף נמוך מזה (20.5%) שנמצא בקרב מטופלים באינבו (פלצבו). סיכום כל המחקרים על השפעת חוסמי בתא בנושא עייפות הוא כדלקמן: בין המטופלים בתרופות אלה, 33.4% בממוצע הכללי התלוננו על עייפות, שהם מעט יותר מ- 30.4% מבין מטופלי אינבו המתלוננים על עייפות. כלומר בשקלול תוצאה זו יש סיכוי שרק עוד מטופל אחד מתוך 57 מטופלים לפחות שנה אחת בחוסמי בתא יתלונן על עייפות, בהשוואה למי שאינו מטופל! ומה לגבי אין-אונות? בריכוז של כל המטופלים במחקרים השונים המטופלים בחוסמי בתא 21.6% התלוננו על פגיעה בתפקוד המיני, לעומת 17.4% ממטופלי האינבו. פער זה מתורגם לעוד מטופל יחיד בין 199 המטופלים בחוסמי בתא למשך שנה, שיתלונן על אין-אונות בהשוואה למי שאינו שבע רצון מביצועיו המיניים בציבור הרחב שאינו מטופל בתרופות אלה. הנה כך מחקר השוואתי רחב ממדים (meta-analysis), של מספר רב של סקרים הכוללים קבוצות בקרה (אינבו) התואמות מבחינת המין, הגיל והתסמינים הקליניים, קובע: שלוש תופעות לוואי לכאורה שהפכו במרוצת השנים למעין מוסכמה ציבורית מקובלת "conventional wisdom", לא צריכות לעורר חשש במי ששוקל לתת טיפול זה, או במי שאמור לקבל אותו. ואולי דוגמה מאלפת נוספת ל"מ?ינ?י מהפכה" המתרחשת בשנים האחרונות בשימוש התרפי בחוסמי-בתא. ניקח למשל את המצב הידוע כ-congestive heart failure)CHF), או כ?ש?לון הלב או גם אי-ספיקת לב גדושה. תרופות כחוסמי בתא שפעם היו מוגבלות רק לטיפול ביתר-לחץ-דם, ונחשבו תמיד לאסורות בטיפול (contraindicated) ב-CHF, הופכות היום לחלק שיגרתי מהטיפול בפתולוגיה זו של הלב. בניגוד למה שמשתמע מהגדרת מצב קליני זה, הלב אינו נכשל באופן פתאומי, אלא מגיע אל כישלונו בסוף של תהליך כרוני הדרגתי. משמעות CHF היא שהלב אינו מסוגל לדחוף מספיק דם אל הגוף, ואין משמעות הדבר דווקא שהלב חלש או רפוי. למעשה, בערך ל- 20% מהאנשים המבוגרים יותר עם CHF, החדר השמאלי של הלב, האחראי העיקרי לפליטת דם למחזור הדם, הוא "חזק" במובן היות הדופן של חדר זה נוקשה יתר על המידה, מה שמפריע ליכולת המילוי של חדר זה בדם. מצב זה גורם למחזור הדם (circulation) נ?ר?פ?ה, ואחת התוצאות הבולטות היא הופעת בצקת בין השאר בגפיים התחתונות אך בעיקר בריאות, כתוצאה מ"בריחה" של מים מתוך הדם, והסתננות נוזלים מתוך כלי-הדם את הרקמות הגובלות בהם, ליצירת בצקת (edema). הטיפול בגורמים לכישלון הלב (CHF) חיוני אם כך בשלב מוקדם של הסימנים המזהירים. הבעיות של הלב הכושל, נובעות הן ממחלת שסתומי הלב, או מחסימות בעורקים הכליליים המספקים דם ללב, או אפילו רעלנים (טוקסינים) הגורמים לנזק ישיר לשריר הלב. כיוון שבמקרים רבים לא ניתן לתקן את הסיבה לכישלון הלב, הטיפול התרופתי הניתן מכוון להפחית את עומס הפעולה של הלב. לדוגמא, רוב הלוקים ב-CHF מטופלים בעזרת תרופות ממשפחת מעכבי האנזים המ?הפ?ך- א?נגיוֹט?נסין (ACE), כגון: captopril, enalapril, או lisinopril כדי להפחית את ממדי הבצקת. תרופות אלה מרחיבות את כלי הדם (vasodilators), בהרפותן את קשיחות הדופן של כלי הדם, ומקלות בכך על הלב הנחלש לדחוף דם למחזור הדם. אנגיוטנסין הוא אנזים המביא בין השאר להקשחת כלי הדם, ולכן חיוני במצבים אלה לדכא יצירתו. לעתים מטופלים על ידי מעכבי יצירת אנגיוטנסין מפתחים רמה מוגברת של אשלגן, שצריך אם כן לנטר ולהישמר מפניה. בנוסף למעכבי ACE, נמצאות בשימוש גם תרופות הפועלות על ידי חסימת האנזים angiotensin II לקולטנים שלו. אך המטרה המושגת דומה: להביא לרפיון של כלי הדם ולהרחבתם, ובכך להפחית את לחץ הדם, ולהקטין ממאמץ הלב. התרופות האחרונות כגון losartan או valsartan ניתנות כאשר המטופלים אינם סובלים לקיחת נוגדי ACE בהיתם מוטרדים מהשיעול התכוף הנגרם לעתים עם אותן תרופות. דיגיטליס (דיגוקסין) היא תרופה הניתנת לסובלים מאי-ספיקת לב והיא פועלת על הלב בהגברת יעילות השאיבה שלו. זו נחשבת לתרופה מסורתית שמקורה בצמח אצבעונית הארגמן (foxglove), אחד מצמחי המרפא הקדומים ביותר. דיגוקסין מגביר את עוצמתה של כל פעימת לב, ומאט קצב לב מהיר מדי. לעתים לא קל לכוון ולהגיע למינון מדוייק ואופטימלי של דיגוקסין, ולשם כך אכן נדרשים המטופלים לביצוע תכוף של בדיקות דם לניטור רמת התרופה. מינון גבוה מדי של דיגיטליס גורמת לכאבי-ראש, בחילה, ואיבוד תיאבון. מועמדים לטיפול בדיגיטליס הם אלה עם פרפור פרוזדורים, בדרך כלל בשילוב עם מעכבי ACE. בנוסף, חולי לב אלה מטופלים בעזרת מ?ש?ת?נ?י-לולאה (כגון Lasix או Bumex) או משתנים מסוג תיאזיד, אף זאת במטרה להפחית את הבצקת, וכן להפחית את נפח הדם הנכנס ללב ובכך להקטין את עומס העבודה של הלב. בהפחתת הבצקת בריאות מקלים על נשימתו של החולה, אם כי תופעות לוואי מוכרות, ובהן התעייפות יתר הנובעת מהפחתת נפח הדם בגוף, בעקבות מתן מוגבר של שתן. השתנה מוגברת כתוצאה מנטילת תרופות מ?ש?תנות מ?פנה יותר מים ונתרן מהגוף, ורוב מגבירי ההשתנה (diuretics) גם מורידים את רמת האשלגן בדם. עובדה אחרונה זו מחייבת לעתים פיצוי על ידי אכילת מאכלים עתירי-אשלגן כגון: בננות, או נטילת כדורי-אשלגן. מיעוט של חולים עם CHF מטופל עם Aldactone שהוא למעשה spironolactone או חומר משתן. בעבר נהגו הרופאים לרשום תרופה זו כדי לעזור לגוף לשמור על רמת האשלגן בה בשעה שמשתן כמו furosemide (המשווק בישראל תחת שם המותג Lasix) גורם לאיבוד אשלגן. היום אנו למדים ש-spironolactone מאריך את חייהם של חולים עם CHF מסיבות שאינן קשורות לרמת האשלגן או לסטטוס של נפח הנוזלים. בשלב מסוים שלטה המחשבה שטיפול בחולים עם אי ספיקת לב בעזרת חוסמי בתא, רק תחמיר את מצבם. העילה למחשבה זו הייתה שעל ידי חסימת פעולת ההורמונים אדרנלין ונוראדרנלין תהיה החלשה של פעימות הלב, וכאמור מדובר בלב שפעימותיו הוחלשו כבר מתוקף המצב של אי ספיקה. אך היה זה מאמר של ציון-דרך שהופיע בשנת 1984 ב-New England Journal of Medicine, שהביא לתחילת השינוי בהתייחסות לחוסמי בתא בהקשר של אי-ספיקת לב. מחקר זה הראה שחולים עם אי ספיקה שרמת הנוראדרנלין בדמם הייתה גבוהה היו במצב קליני חמור יותר מאשר חולים עם אי-ספיקת לב אשר בדמם רמת נוראדרנלין הייתה נמוכה. הסתבר שרמות גבוהות של נוראדרנאלין שימשו את הלב הכושל בניסיונותיו להביא את שריר הלב למירב המאמץ ממש בנקודה בה שריר הלב היה אמור להרפות. בטווח הארוך, רמות מוגברות באופן עקבי של נוראדרנלין, למעשה גרמו לשחיקה של שריר הלב, והחישו את כשל הלב או אי-הספיקה. הכתבה הבאה תדון בכל המחקרים העדכניים על יתרונותיהם של חוסמי בתא בחולי לב. חלק ב` : אי-ספיקת לב היא מחלה קטלנית שהגיעה לממדי מגפה בחברה המערבית. יתרה מזאת, איכות חייהם של אנשים הסובלים מאי-ספיקת לב נפגמת באופן משמעותי הן בהיבט של המגבלות הפיסיות, בתלות המתמשכת בנטילת מספר לא קטן של תרופות, ובנטל הפסיכולוגי הכבד של מי שמוכתר "כחולה לב". רבים מהסובלים מאי ספיקת לב מתאשפזים לעתים מזומנות בשל בעיות הלב הטורדות, או נזקקים לביקורים תכופים אצל הקרדיולוג המטפל, לצורך מעקב ובדיקות אינספור. בארה"ב יש 2.5 מיליון אשפוזים בבתי חולים מדי שנה בגין אי-ספיקת לב. בערך 30-40% מכלל המתאשפזים בפעם הראשונה יזדקקו לאשפוז נוסף במהלך 6 החודשים הקרובים. אמנם כן, התרופות העיקריות המקובלות בטיפול הקרדיאלי כגון מעכבי האנזים המהפך-אנגיוטנסין (ACE), דיגיט?ליס וס?פירונול?קטון, הפחיתו את תכיפות האשפוזים של אלה עם אי-ספיקת לב, אך היא נותרה מאוד משמעותית. לכן האתגר הטיפולי בחולים עם אי ספיקת לב היה להקל עוד יותר על הסבל (morbidity) המצטבר, וניסויים קליניים רבים נערכו באמצע שנות ה- 90 הראו שתוספת של חוסמי בתא לטיפול עם חוסמי ACE ודיגיטליס הפחית בממוצע את מספר האשפוזים בממוצע בכ- 22%, ש?פרו את איכות החיים, ובניסויים שונים מספר הפטירות פחת ב- 20-34%. חוסמי בתא (beta blockers) נמצאים איתנו מאמצע שנות ה- 60 מאז הכנסתה של התרופה Propanolol לשימוש רפואי בעיקר במצבים הבאים: א. הפרעות בקצב הלב; ב. תעוקת חזה (angina pectoris); ג. יתר-לחץ דם; ד. הגברת פעימות הלב (טאכיקרדיה) בעקבות יתר תריסיות; ה. מיגרנה; ו. פיאוכרומוציטומה-גידול ביותרת הכליה הגורם לייצור-יתר של קטכולאמינים-הורמונים המגבירים לחץ דם בין השאר. Propanolol פועלת על ידי חסימה לא בר?ר?נית של קולטני בתא האדרנרגיים בשריר הלב, בשרירים החלקים של כלי הדם וכן בסימפונות. התרופה מורידה את קצב הלב, את מידת ההתכווצות של שריר הלב, את תפוקת הלב ואת תצרוכת החמצן של הלב. היא מעלה לעומת זאת את זמן הסיסטולה (תהליך כיווץ הלב והזרמת הדם) ונפח הלב. בנוסף Propanolol מפחיתה את מהירות ההולכה החשמלית דרך קשרי ה- sinoatrial SA וה-AV atrioventricular של הלב, את האוטונומיות (עצמוניות) של שריר הלב ואת לחץ הדם. למרות שידוע שנים על כך שחוסמי-בתא משפרים את מצבם של חולים כרוניים עם אי-ספיקת לב ומאריכים את חייהם, הם נותרו לא-מנוצלים יחסית בשגרת הטיפול הרפואי של החולים האחרונים כפי שהיה אולי מתבקש. הטיפול הפחות רוו?ח בחוסמי-בתא נבע מדאגת הרופאים שמא התחלת טיפול בתרופות אלה מורכבת וקשה ליישום, ודורשת מעקב צמוד לאורך זמן. מטופלים עם חוסמי-בתא עלולים להפריש יותר נתרן בשתן, לחץ דמם עלול לרדת, ולכן אי-ספיקת ליבם עלולה אף להחמיר בתקופת 4 עד 8 השבועות הראשונים לטיפול. זאת ועוד, רופאים רבים הניחו שהיתרונות בשימוש בחוסמי-בתא מתבטאים בעיכוב מה, כך שהתוצאות המ?ק?וות בתסמינים הקליניים, בכמות האשפוזים ואף בהפחתת מקרי המוות אינה באה לביטוי אלא כעבור חודשים רבים. חשוב לדעת שחוסמי בתא אינם עשויים מקשה אחת. Metroprolol ו- bisoprolol הם חוסמים בררניים (selective) של קולטני בתא 1, לעומת bucindolol ו-carvedilol הן חוסמי-בתא לא בררניים שפעולתם גם בהרחבת כלי-דם. Carvedilol נקשר לקולטני β1 ו-β2 אך גם לקולטני α1 ויש לו תכונות של נוגד חמצון, ונוגד את פעולת הפפטיד המכווץ את כלי הדם, endothelin. כיוון שהפעלה מתמשכת של הקולטן האדרנרגי β1 מקובלת כקשורה למהלך העיקרי המזיק לשריר הלב הכושל, חסימת הקולטן β1 על ידי תרופה מתאימה נראית חיונית ביותר. אך כמו שמקובל לא אחת בתחום תכנון תרופות, ההצלחה האמיתית שלהם, או הכישלון, אינם תמיד צפויים מראש. לעתים אף נדרשים ניסויים רבים ושינויים של המינון, תדירות נטילת התרופות, ואולי אף יותר, התגובה של תרופה מסוימת עם תרופות אחרות הנלקחות בו-זמנית, עלול לשנות את התגובה הכוללת ואת יעילות הטיפול. כך זכור הכישלון הרועם בסוף שנות ה- 80 של חוסם הבתא Xamoterol, שהגביר את התמותה במטופלים ונפסל מייד לשימוש. אמנם רוב הניסויים הקליניים עם מגוון של חוסמי בתא כגון Bisoprolol, Metroprolol, ו-Carvedilol נוסה ברוב המקרים בחולים עם דרגות קלות ומתונות של אי ספיקת-לב (דרגות I ו-II בסולם החומרה של איגוד הלב הניו-יורקי המטפס מ-I ל-IV). לכן לוותה סקרנות רבה את הניסויים הקליניים בהם טופלי בחוסמי-בתא חולים בדרגות החומרה הגבוהות III ו-IV, שהחלו בארה"ב ובאירופה בשלב מאוחר יותר. הכול נשאו עיניים לשני ניסויים גדולים שנערכו בארה"ב: אחד מהם שנשא את השם BEST בחן את החוסם בתא Bucindolol, והמחקר השני שסוכם בשנת 2001 ונשא את השם COPERNICUS בחן את החוסם בתא Carvedilol בחולים בדרגות חומרה גבוהות יותר: BEST - חולים בדרגות III-IV שמקטע הפליטה שלהם היה בממוצע 23%; COPERNICUS חולים חמורים עוד יותר בדרגה IV עם מקטע פליטה ממוצע של 20%. מקטע פליטה או Ejection Fraction הוא מדד ההערכה האובייקטיבי המבטא את היחס בין נפח הדם הנפלט מן החדר השמאלי של הלב בסוף התכווצותו (stroke volume) לבין הנפח של הדם בחדר השמאלי בסוף תהליך התמלאות הלב בדם (דיאסטולה). בלב תקין יחס זה הוא בממוצע 0.65 כאשר תחום הנורמה הוא 0.55-0.85. ככל שספיקת הלב קטנה יותר (או כשאי-ספיקת הלב חמורה יותר) יורד ערך מקטע הפליטה ובמצב חמור של תפקוד החדר השמאלי ערך מקטע הפליטה יכול לרדת עד 0.20 או אף למטה מזה. מחקר COPERNICUS כלל כ- 2,300 חולים באי ספיקה קשה שהיו מטופלים באופן בסיסי בעזרת מעכבי ACE, דיגוקסין וכן מ?ש?ת?נ?ים. רוב הנכללים במדגם היו גברים בגיל הממוצע של 63 שנה. מחצית ממשתתפי המדגם טופלו כמעט שנה בממוצע גם בחוסם הבתא Carvedilol בנוסף לתרופות הבסיסיות שהוזכרו, כאשר המחצית האחרת של המדגם טופלו באינבו (פלצבו). תוצאות הניסוי COPERNICUS היו מרשימות ביותר: בעוד שבקבוצת הפלצבו נפטרו 190 חולים במהלך המעקב, רק 130 נפטרו בקבוצה שטופלה ב-Carvedilol. הבדל משמעותי ביותר המבטא ירידה בשליש במספר הפטירות. יתרה מכך, הייתה גם ירידה משמעותית של כ- 40% בקרב מטופלי ה-Cardevilol במספר ימי האשפוזים להם הם נזדקקו כתוצאה מבעיות לב לאחר תחילת הניסוי בהשוואה לקבוצת הבקרה של מטופלי פלצבו. ראוי לציין שבין אלה שהטיפול בחוסם בתא זה השפיע עליהם לטובה, היו גם חולים קשים במיוחד שמקטע הפליטה שלהם היה 15% או אף נמוך יותר, ביניהם כאלה שהיו מאושפזים 3 פעמים במהלך השנה האחרונה לפני תחילת הניסוי. חשוב גם לציין שניסוי COPERNICUS הוכיח שגם בתקופת השבועות הראשונים של הטיפול בחוסם בתא זה, לא חלה כל החמרה בביצועי הלב, לא התרחשה בצקת ריאות, לא נרשמו מקרים של ה?ל?ם קרדיוגני (ירידה מסוכנת בנפח הדם המופק מן הלב) או תופעות לוואי רציניות אחרות. התסמינים העיקריים שנרשמו בתקופת 8 השבועות הראשונים לשימוש ב-Carvedilol היו אלה הצפויים כתוצאה מההשפעה המעכבת של התרופה על קוטלני בתא (סחרחורת ותת לחץ-דם) או על קולטני בתא (האטה בקצב הלב ובצקת גפיים התחתונות). אך כל תופעות הלוואי האלה היו קלות ובלתי שכיחות והופיעו ב- 3 עד 7% יותר מהמטופלים ב-Carvedilol בהשוואה לפלצבו. וחשוב מכך, תופעות אלה שהופיעו בשלבי הטיפול הראשונים נעלמו בהדרגה. אגב, ניסוי ה-COPERNICUS הופסק טרם-זמנו, לא כיוון שנכשל חלילה, אלא דווקא בשל הצלחתו יוצאת הדופן: כיוון שכבר לאחר שנה מתחילתו, התבררו היתרונות של חוסם בתאCarvedilol בשיפור תפקוד הלב ובהפחתה מפתיעה של הפטירות בקרב חולי הלב המטופלים, קוצר הניסוי והוכתר כהצלחה. אך נראה שההצלחה הבולטת של טיפול ב-Carvedilol לא דבקה בניסוי BEST בו נבחן חוסם בתא לא-ברירני אחר bucindolol, בכ- 2,700 חולים עם ספיקת לב למשך שנתיים. כאן לא נרשם כל הבדל במספר הפטירות בין המטופלים ב-bucindolol לבין החולים בקבוצת הבקרה שטופלו בפלצבו. ולסיום, אולי התפנית המשמעותית ביותר בהתייחסות הרופאים לחוסמי-בתא, באה לביטוי בתחום של אלה עם מחלות ריאה שנחשבו באופן מסורתי למחלות בהן אין דריסת רגל לחוסמי בתא. אמנם מקובל שתרופות אלה יכולות להצר את דרכי האוויר בריאות, באופן שיכביד על נשימתם של חולי אסתמה או חלים בנפחת הריאות (א?מ?פ?יס?מ?ה), ולכן הן לא נצרכו על ידי אנשים עם מפגעי ריאה. אך כיוון שלעתים קרובות מדובר בחולים הסובלים במקביל מאי ספיקת לב ומאמפיסמה כרונית ואולי מאסתמה, יצא ארגון הקרדיולוגים האמריקאים בהמלצה לרופאים בשנת 1998, לפיה ניתן לרשום חוסמי בתא למי שעברו התקף לב והסובלים אף מאסתמה או מאמפיסמה. המלצה זו התבססה על ההנחה ההגיונית שהתועלת ללב הפגוע עשויה להיות רבה מהסכנה מהנזק וההכבדה על פעולת הריאות. מחקר שנערך משך שנתיים בכל 51 המדינות בארה"ב הקיף 55 אלף חולים שעברו התקפי לב, כאשר כ- 20% בתוכם סבלו גם מאחת משתי מחלות הריאה האמורות. מבין חולי הלב ללא מחלת ריאה, כ- 50% טופלו בחוסמי בתא כ-atenolol (הנמכר כ-Tenormin) או metroprolol (הנמכר כ-Lopressor), ואילו רק כרבע מחולי הלב שסבלו אף ממחלת ריאות טופלו בחוסמי בתא, רובם אגב עם מחלת ריאה קלה יחסית או מתונה. מחקר זה שפורסם ב- 2001 בביטאון הקרדיולוגים האמריקאים JACC הצביע באופן משכנע על כך שבחולי לב עם מחלת ריאה מתונה שטופלו בחוסמי בתא נרשמה לאחר שנה של טיפול ירידה של 15% במקרי הפטירה בהשוואה לקבוצה דומה של חולים שלא טופלו בחוסמי-בתא. מיעוטם של חולי לב עם מחלת ריאה קשה יותר שטופלו עם חוסמי ביתא, לא נהנו מטיפול זה, ושיעורי התמותה בהם לא קטנו. נראה אם כן שבעתיד הקרוב נראה יותר חולי לב עם מחלת ריאה קלה עד מתונה שיטופלו בחוסמי-בתא, מה שנחשב עד לפני תקופה קצרה כגישה שאינה מתקבלת על הדעת. הערכות כלל עולמיות מצביעות על כ- 10 עד 20% מכלל החולים עם אי-ספיקת לב המטופלים כעת בחוסמי-בתא. אך יש הסבורים שתוך שנתיים-שלוש יהפכו חוסמי בתא לטיפול סטנדרטי באחוז גדול בהרבה, מה שיחייב את הרופאים המטפלים ללוות מקרוב ובהקפדה על היענות (compliance) החולה המטופל, רציפות הטיפול וכמובן המינון הנכון. מקובל שבדרך כלל בשבועות הראשונים לטיפול בחוסמי-בתא, עלולות להופיע תופעות לוואי בעיקר תחושתיות, לכן יש לתמוך ולעזור לחולה המטופל להסתגל לתרופה עד להכנסתה למסלול של שיגרה. מקווה שסקרנותך באה על סיפוקה