בדיקות גנטיות במי שפיר: מה עושים כשהתשובה אינה חד משמעית?

בדיקות גנטיות בהריון הפכו בשנים האחרונות לנפוצות יותר ויותר, אבל מה קורה כשהתוצאות שמתקבלות אינן חד משמעיות, כשהזוג מצפה לתשובות ברורות מבדיקת מי השפיר, אך מקבל תוצאה שמעוררת יותר שאלות מאשר תשובות?

פרופ' יובל ירון, גנטיקאי ורופא נשים, מסביר בראיון מקיף מה הן הבדיקות הגנטיות העיקריות שחשוב לערוך בהריון, מה ההבדל בין בדיקת צ'יפ גנטי לבדיקת אקסום, מדוע ישראל היא כמעט המדינה היחידה שמבצעת בדיקות אקסום גם לעוברים שנראים תקינים באולטרסאונד, וכיצד הורים יכולים להתמודד עם חוסר הוודאות כאשר תוצאות הבדיקות הן בעלות משמעות לא ברורה.

אילו בדיקות גנטיות נעשות בהריון?

פרופ' רון: "בדרך כלל מבצעים בדיקות סקר גנטיות לגילוי נשאות למחלות תורשתיות כמו טיי-זקס וציסטיק פיברוזיס, שאותן מומלץ לעשות עוד לפני ההריון. כיום משרד הבריאות מממן בדיקה מורחבת ל-290 מחלות. מטרת הבדיקות היא לזהות זוגות בסיכון לצאצאים חולים. כמה מהבדיקות נעשות כבר בזמן ההריון, כמו בדיקת סיסי שליה או דיקור מי שפיר, שנעשה בדרך כלל בין שבוע 17 לשבוע 20. זאת בדיקה די נפוצה ועשרות אלפי נשים עוברות אותה מדי שנה".

מי צריכה לעבור את הבדיקה?

"חלק מהנשים עוברות את הבדיקה כי נמצא ממצא חריג או מחשיד בעובר שלהן בסקירת מערכות או בבדיקת שקיפות עורפית. קבוצה נוספת הן נשים בגיל מבוגר יותר. זאת, כיוון שככל שהגיל עולה, כך עולה הסיכון לתסמונות כמו תסמונת דאון. כיום, ההמלצה לעשות דיקור מי שפיר כבר מגיל 32. הקבוצה השלישית היא של נשים צעירות, ללא אינדיקציה רפואית אשר בוחרות לבצע את הבדיקה כיוון שבאחוז מסוים מעוברים שנראים תקינים ניתן בכל זאת לזהות הפרעה בבדיקה".

כולם מדברים על צ'יפ גנטי. תוכל להרחיב בנושא?

"הבדיקה שמבצעים באופן שגרתי על דגימת מי השפיר נקראת צ'יפ או שבב גנטי. הבדיקה מבוססת על רכיב שיש בו כמיליון גלאים שיודעים לזהות האם בעובר יש הפרעה בכמות המטען הגנטי. למשל, בתסמונת דאון יש עודף של כרומוזום 21. בנוסף, יש מאות תסמונות גנטיות שנובעות מעודף או חסר של קטע קטן של כרומוזום. השינוי הכמותי הזה עלול לגרום לתסמונות שיכולות לכלול גם מומים וגם לליקויים התפתחותיים. הסיכוי לגלות הפרעה בצ'יפ גנטי הוא גבוה יחסית אם בעובר יש מומים, אבל גם אם העובר נראה תקין וגם אם האישה צעירה, עדיין קיים סיכון לגלות הפרעה".

התוצאה הבעייתית - שינוי שמשמעותו לא ברורה

"אחת מהתוצאות הפחות רצויות של בדיקת צ'יפ גנטי היא קבלת תוצאה שהמשמעות שלה לא ברורה", ממשיך ומסביר פרופ' רון. "כלומר, רואים שקיים חסר או עודף של חומר גנטי, אבל אין מספיק מידע בספרות הרפואית כדי לדעת מה זה אומר. מצב כזה נקרא Variant of Uncertain Significance, ובקיצור VUS. תוצאה כזאת גורמת לחוסר ודאות ולדאגה. השינוי עשוי להיות קשור בהפרעות מבניות ו/או התפתחותיות, אבל לא תמיד אנו יודעים זאת בוודאות.

פרופ' יובל רון. צילום: The-Hung Bui

"לפעמים אפשר לערוך בדיקת צ'יפ גנטי להורים. אם רואים שהשינוי קיים גם אצל אחד ההורים, זה יכול להחליש את החששות, אבל לא תמיד זה המצב - יש שינויים שגם אם הם מורשים מהורה בריא לכאורה עדיין קיים בהם סיכון. חלק מהאנשים בוחרים לבצע הפסקת הריון בגלל הספק, הרבה פעמים עוד בטרם הבירור הושלם, ולא תמיד זאת הבחירה הנכונה. הסיכוי לתרחיש כזה הוא לא ממש נדיר, זה קורה ב-2%-3% מהמקרים".

מה הם סוגי הממצאים שמזוהים בצ'יפ גנטי?

"שינויים שפירים, כגון עודף או חסר של מטען גנטי שכבר זוהו פעמים רבות בעבר באחוז ניכר מהאוכלוסיה. כיוון ששינוי כזה קיים אצל הרבה אנשים בריאים, אנחנו אפילו לא מדווחים אותו למטופלים.

"שינויים מזיקים (פתוגניים) הם שינויים שאנחנו יכולים לומר עליהם בוודאות גבוהה שהם עלולים לגרום לנזק, כיוון שהם כבר תוארו בספרות הרפואית.

"שינוי שמשמעותו לא ברורה - יכול להיות מקרה ראשון או בודד בספרות הרפואית, וקשה לומר אם הוא שפיר או מזיק. אחת הדרכים לנסות לברר זאת היא לבדוק את ההורים ובני משפחה נוספים. לעתים אנחנו מצליחים לקבוע האם השינוי הזה שפיר או מזיק ולפעמים ניתן רק לקבוע רמת סיכון סטטיסטי. כלומר, בניגוד לממצא ודאי כגון תסמונת דאון, לפעמים חסר או תוספת כרוכים בסיכון סטטיסטי, למשל להפרעה קוגניטיבית או לאוטיזם.

"כאשר השינוי הוא בשיעור סיכון של 30% ומעלה, פעמים רבות בני הזוג בוחרים להפסיק את ההריון. לעומת זאת, יש שינויים עם שיעור סיכון נמוך יחסית, למשל 5% או 10%. במקרים כאלה יש לשקול היטב את ההחלטה. זוגות רבים בוחרים להמשיך בהריון. ממצאים כאלה שכיחים יחסית, אך הם מעוררים קושי והתלבטות בקבלת החלטות. פה התפקיד של היועץ הגנטי לסייע, לשים את הדברים בפרופורציה ולנסות להגיע לדיוק מבחינת רמת הסיכון".

בדיקת האקסום - רזולוציה גבוהה יותר

פרופ' רון מסביר כי בעוד בדיקת הצ'יפ הגנטי בוחנת את כמות המטען הגנטי, הרי בדיקת האקסום בודקת את איכותו, ברמת רצף האותיות המכתיבות את הגנים. "אקסום הוא אוסף של כל האקסונים, כל האזורים בגנים שמקודדים ליצירת החלבונים. הגנים כתובים בערך במאה מיליון אותיות, אבל המטען הגנטי כולו, הגנום, כולל כשלושה מיליארד אותיות.

"רוב המטען הגנטי אינו כולל את הגנים, ואנחנו לא כל כך יודעים איך לפענח אותו. לכן, אנחנו מתמקדים באקסום - אותו מקטע שמכתיב את יצירת הגנים עצמם. זאת משום שרוב המוטציות שגורמות למחלות מצויות באקסום", אומר פרופ' רון.

100 אלף שינויים. איך מוצאים את אלה המזיקים?

"בדיקת האקסום היא בדיקה יקרה יותר, מורכבת יותר וגם מניבה הרבה יותר תוצאות. בדיקת האקסום מזהה שינויים שאינם מתגלים בצ'יפ הגנטי. כאמור, בדיקת הצ'יפ הגנטי בודקת רק את הכמות הכללית של המטען הגנטי, אבל לא את האיכות שלו. כשעושים בדיקת אקסום, אנחנו מוצאים בכל נבדק מעל 100 אלף שינויים גנטיים. ברור שרוב השינויים הללו כלל אינם מזיקים. עם זאת, ביניהם עלולים להסתתר שינויים שמשבשים את פעילות הגן ועלולים לגרום למחלות.

"בשל ריבוי השינויים, אנחנו זקוקים למערכות מחשוב שיעזרו לנו לסנן את אותם אלה שצפויים או חזויים להיות מזיקים. תחום זה ברפואה נקרא ביואינפורמטיקה והוא משלב בין גנטיקה ומחשוב. בעזרת תוכנות אלו ניתן לעתים קרובות למצוא את התוצאה הרלוונטית".

למי מציעים את בדיקת האקסום?

"לפני יותר מעשר שנים הבדיקה היתה שמורה לפרטים עם תסמונות גנטיות ברורות, אבל עם הזמן התחילו להשתמש בבדיקה גם בעוברים עם מומים שזוהו באולטרסאונד".

האם בדיקת האקסום היא רק לעובר?

"כדי לעזור לנו לפענח את ריבוי השינויים הגנטיים, אנחנו עושים במקביל בדיקה גם להורים. כלומר, בדיקת אקסום בדרך כלל נעשית בטריו, שלישיה - אמא, אבא ועובר. זה חשוב כיוון ששינויים מזיקים נוטים להיות כאלה שהופיעו לראשונה בעובר ולפעמים אנחנו מוצאים שינויים שמורשים מההורים, אחד מכל הורה. גם אז ההורים בריאים, כל אחד מוריש איזושהי מוטציה לעובר, ולעובר יש שתי מוטציות. זה עוזר לנו לפענח את הרקע לממצאים החריגים בעובר ועוזר להורים לקבל החלטות".

בדיקת אקסום לעובר תקין

בשנים האחרונות ביצוע בדיקת אקסום מדגימת מי שפיר גם לעובר שאין לו שום ממצא חריג הפכה להיות מאוד פופולרית. מחקרים שנערכו בארץ מראים שהסיכוי לגלות מוטציה מסוכנת בעובר שנראה תקין בבדיקות אולטרסאונד היא בין חצי אחוז לאחוז. "בעצם", מתאר פרופ' רון, "ההורים מקבלים הזדמנות לזהות מחלות חמורות בעובר מבעוד מועד. זה כמובן יתרון כי בצורה כזאת אפשר למנוע לידה של ילדים שחולים במחלות קשות.

"אלא שפה קיים גם קושי: יחד עם הממצאים החריגים מוצאים גם שינויים שמשמעותם לא ברורה, בדומה לבדיקת הצ'יפ הגנטי. למשל, מדובר בשינוי בגן שאנחנו יודעים שגורם למחלות, אבל הגן הזה עשוי מ-100 אלף אותיות, והשינוי הספציפי שנמצא בעובר אינו מוכר ולא תועד אף פעם. אם שינוי כזה לא תואר מעולם באנשים בריאים או באנשים חולים, קשה לנו לקבוע את משמעותו. אמנם יש לנו גישה למאגרי מידע בינלאומיים רבים הכוללים מיליונים של דגימות, אבל למרות כל השימוש בכלים שברשותנו, לעתים השינוי שמזוהה נותר רק בגדר ממצא חשוד שמשמעותו לא וודאית.

"במקרים כאלה צריך להפעיל המון כלים: ביואינפורמטיקה, ספרות רפואית, פנייה לחוקרים ובדיקות גנטיות מתקדמות יותר. התרחיש הזה הוא לא נדיר, במיוחד כשעושים את הבדיקה לעובר שנראה תקין. כשעובר נראה תקין, אנחנו לא יודעים להתמקד באיבר מסוים, ולכן כל שינוי נראה לנו בהתחלה מפחיד".

מה לגבי ההיבט הרגשי וההתמודדות עם חוסר ודאות?

"אחד התפקידים של יועץ הגנטי הוא לתמוך בתהליך קבלת ההחלטות ולסייע לזוג להגיע להחלטה המתאימה לתפישת חייהם וגישתם. זה כולל גם ליווי ותמיכה נפשית. כאשר מתקבלת תוצאה שמראה בוודאות על הפרעה בעובר, קיים אמנם קושי רגשי אך על פי נסיוני, מרבית הזוגות מוצאים את הדרך לקבל החלטה אישית על סמך ודאות האבחנה.

"במצב של חוסר ודאות, כשאומרים להורים שהסיכון הוא סטטיסטי, קיים קושי ניכר. מנסיוני לאורך השנים, מצאתי שלכל זוג יש קו אדום מבחינת איזו רמת סיכון נתפסת כבלתי נסבלת. יש אנשים שגם אם הסיכון להפרעה הוא 90%, הם יבחרו להסתכל על הסיכוי של 10% לתוצאה תקינה. אצל מרבית האנשים, הקו האדום נמצא בסיכון נמוך יותר. זה כמובן תלוי בחומרת ההפרעה, גיל ההופעה וכמובן תפיסות עולם, היבטים דתיים ואתיים. תפקיד היועץ הוא לתת ייעוץ גנטי בלתי מכוון. כלומר, לא לומר להורים מה לעשות, אלא לסייע לזוג להגיע להחלטה הנכונה עבורם".

 * המידע במאמר זה הינו כללי בלבד ואינו מהווה תחליף לייעוץ רפואי מקצועי

(איור ראשי: שאטרסטוק)