סרטן שד תורשתי

סרטן עלול להתפתח כאשר הגנים האחראים לחלוקה הנורמלית של התאים עוברים שינוי (מוטציה) וכתוצאה מכך התאים ממשיכים להתחלק ללא בקרה. הגנים BRCA1 ו-2 BRCA הם דוגמה לגנים שתפקידם למנוע חלוקה לא מבוקרת. באופן רגיל מהווים הגנים הללו מעצור לחלוקת התאים בעזרת החלבונים שהם מייצרים שתפקידם למנוע גידול לא מבוקר של התאים. כאשר הגנים הללו שתפקידם לדכא גידולים, עוברים שינויים (מוטציות) הם מאבדים את היכולת לבלום את הגידול הלא נורמלי של התאים, הם ימשיכו להתחלק בצורה לא מבוקרת ועלול להתפתח סרטן.

רוב מקרי הסרטן מתפתחים ממוטציות נרכשות (כלומר מוטציות שאינן תורשתיות), אשר מתפתחות בתאי גוף במהלך חיי האדם. מוטציות אלו יכולות לקרות כתוצאה מטעות בתהליך חלוקת התאים או כתוצאה מפגיעות סביבתיות (כמו חומרים מסרטנים). כאשר מוטציות כאלו מתרחשות בתאי הגוף שאינם תאי המין הן אינן מועברות בתורשה, והן נקראות מוטציות סומאטיות (כלומר מוטציות של הגוף מיוונית = soma גוף).

רוב מקרי הסרטן השכיחים מתפתחים כתוצאה ממוטציות סומאטיות. סרטן תורשתי נגרם על ידי מוטציה המועברת בתורשה. כדי שמוטציה תעבור בתורשה היא צריכה להיות קיימת בתאי המין, אשר נקראים גם תאי הנבט ( הביצית או הזרע ). מוטציה בתאי הנבט

((germline mutation קיימת כבר בשלב ההפריה של העובר, וניתן למצוא אותה אחר כך בכל תאי הגוף, כולל תאי הנבט. מוטציה כזו מועברת מדור לדור והיא נקראת מוטציה מולדת או מוטציה מורשת.

כל אדם נולד עם שני עותקים של כל גן - עותק אחד מקורו מהאם והשני מקורו מהאב. מכיוון שכל אדם יורש שני עותקים של כל גן, נדרשות שתי פגיעות כדי לגרום לשיבוש מוחלט של פעילות הגן.
אנשים הנושאים מוטציה מולדת בגנים 1 BRCA ו- 2 BRCA נולדים עם עותק אחד פגום.
אם בשלב מסוים בחייהם ייפגע גם העותק השני, הדבר יכול לגרום להיווצרות סרטן.
סרטן תורשתי מופיע בגילאים צעירים יותר ולעתים קרובות יותר מאשר סרטן אקראי
.(sporadic cancer) . אנשים הנולדים עם מוטציה גנטית זקוקים רק למוטציה אקראית אחת
כדי שיתפתח אצלם סרטן. לעומת זאת, אצל אנשים שאין להם מוטציה גנטית נדרשות שתי מוטציות אקראיות במהלך חייהם כדי שיתפתח סרטן בגופם.

באופן כללי, רק כ- % 7 ממקרי סרטן השד ו כ- % 10 ממקרי סרטן השחלות בעולם נגרמים ממוטציות מולדות של גנים, בעיקר של הגנים BRCA1 ו- BRCA2, הנחשבים לאחראים לרוב המקרים של סרטן שד וסרטן שחלות תורשתיים.

נשים היורשות מוטציות בגנים אלו הן בעלות סיכון גבוה ביותר לחלות בסרטן שד , ובמיוחד לחלות בגיל פחות מ- 50 (בין % 56 ל - % 87 עד לגיל 70 , בניגוד לסיכון של % 12 במהלך חייה של אישה בכלל האוכלוסייה) . בנוסף מצויות נשים אלו בסיכון לחלות בסרטן השחלה (% 10- 40% במהלך החיים לעומת סיכון של 1.5% לסרטן שחלה במהלך חייה של אישה בכלל האוכלוסיה).

עד היום אותרו בגנים BRCA1 ו- BRCA2מאות מוטציות הגורמות לסיכון מוגבר לסרטן השד והשחלה, ומוטציות חדשות מאובחנות מדי יום. ברוב המכריע של המקרים יש לכל משפחה מוטציה מיוחדת לה, ולכן זיהוי מוטציות מולדות מחייב בדיקה של כל אחד משני הגנים מתחילתו ועד סופו. בדיקה מדוקדקת זו נקראת קביעת רצף ( sequencing) והיא אינה מבוצעת בארץ באופן שגרתי.

בנוסף למוטציות "הפרטיות", השונות ממשפחה למשפחה, יש מספר קטן של מוטציות שהוכחו כחוזרות במשפחות רבות. דבר זה נכון במיוחד באוכלוסיה היהודית אשכנזית שבה נפוצות במיוחד 3 מוטציות ספציפיות. קרוב לאחד מכל 40 יהודים בריאים ממוצא אשכנזי נושא את אחת המוטציות הללו, וזאת ללא קשר להיסטוריה משפחתית. מידע מפורט יותר על הנושא ניתן למצוא בפרק "סרטן שד תורשתי" באתר האינטרנט של אחת מתשע ( www.onein9.org.il ).

כאשר אחד מההורים נושא מוטציה בגן 1 BRCA או 2 BRCA לכל אחד מהילדים יש סיכון של 50% לרשת את המוטציה, וסיכוי של 50% שלא לרשת אותה. חשוב לזכור שהסיכוי לרשת ולהעביר את המוטציה זהה אצל גברים ונשים כאחד. הגנים 1 BRCA ו- 2 BRCA הם גנים דומיננטיים ובדרך כלל יש להם השפעה על מספר דורות במשפחה.

למרות שמוטציות אלו מגבירות את הסיכון לחלות בסרטן שד אין זה אומר שכל מי שנושאת מוטציה באחד משני גנים אלו אכן תחלה. כפי שהוסבר לעיל, המחלה אינה מתפתחת אלא אם במקביל לעותק הפגום מלידה, עובר העותק התקין של הגן גם הוא מוטציה במהלך חיי האישה.

משום שלא כל אישה הנושאת מוטציה ב- BRCA1 או BRCA2 עתידה לחלות בסרטן שד, קשה לעתים להוכיח שיש סרטן תורשתי על סמך ניתוח ההיסטוריה המשפחתית. המחלה יכולה לדלג על דור או מספר דורות כאשר אחד או אחת מבני המשפחה העבירו את הגן מבלי שהוא\היא יחלה\תחלה בעצמו\בעצמה. במשפחות קטנות יתכן ורק אנשים בודדים יחלו בסרטן, למרות הימצאות המוטציות בגנים BRCA1 או BRCA2 .

בדיקה גנטית היא תהליך מורכב ורב שלבי המתחיל בבניית עץ המשפחה והערכת הסיכונים במטרה לזהות בני משפחה הנמצאים בסיכון גבוה לסרטן שד וסרטן שחלות תורשתיים. התהליך כולל ייעוץ גנטי וביצוע בדיקה . תהליך זה ניתן במרפאה של מכון גנטי. רשימה מפורטת של מכונים בהם ניתן לקבל ייעוץ ולבצע את הבדיקה נמצאת באתר של אחת מתשע - onein9.org.il .

במסגרת הייעוץ משרטטים את עץ משפחה הכולל פרטים על מחלות ממאירות במשפחה. על סמך ניתוח עץ המשפחה ניתנת הערכת סיכון ראשונית, דהיינו באיזו מידה יש סיכוי שבבדיקה גנטית במשפחה אכן יתגלה קיומה של מוטציה גנטית. במידה ויש סיכוי שבבדיקה הגנטית יאותרו מוטציות בגנים, וקיימת הערכה שמבקשת הייעוץ עלולה לחלות בסרטן, היא מקבלת הסבר מפורט על צורת ביצוע הבדיקה ועל יתרונותיה ומגבלותיה.

לבדיקה הגנטית יש השלכות רפואיות ונפשיות רבות ומטרת הייעוץ היא לתת ידע וכלים כדי להגיע להחלטה המתאימה ביותר למבקש\ת הייעוץ. לא כל אחת מעוניינת לדעת אם היא מצויה בסיכון אם לאו. ההחלטה על כך צריכה להיות של הנבדקת עצמה ולא בידי צוות המרפאה. מי שמחליט\ה לעבור בדיקה גנטית חותם\ת על טופס הסכמה, המאשר שהבינה את משמעותה של הבדיקה שהיא עומדת לעבור.

הבדיקה הגנטית עצמה היא בדיקת דם רגילה, שמטרתה לאתר קיום אחת או יותר מהמוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו- BRCA2. בארץ נבדקות באופן שגרתי המוטציות השכיחות באוכלוסיה היהודית אשכנזית, וכן מוטציות האופייניות לעדות אחרות (יוצאי עיראק, תימן ואפגניסטן/פרס).

בארץ לא מקובל לבצע קביעת רצף ( sequencing) כבדיקה שגרתית. בבדיקה זו נבדקים כל הגנים מתחילתם ועד סופם, ולא בודקים רק מוטציות ספציפיות. ניתן לבצע קביעת רצף במקרים בהם יש חשד לסיכון גבוה לסרטן שד תורשתי במשפחה, בתנאי שיש בן משפחה חולה שעדיין בחיים וניתן לבודקו.
תוצאות הבדיקה הגנטית נמסרות לרוב בפגישה אישית במסגרת ביקור חוזר במרפאה. בביקור זה ניתנות גם המלצות למעקב ולמניעה בהתאם להערכת הסיכון הסופית.

כפי שנאמר, מטרת הבדיקה הגנטית היא לאבחן האם אצל הנבדקת קיימת אחת או יותר מהמוטציות האפשריות בגנים 1BRCA ו- 2 BRCA .

תשובה חיובית משמעותה שזוהתה מוטציה ספציפית וכי ניתן להעריך את מידת הסיכון לסרטן הקשור עם מוטציה זו. זיהוי של מוטציה באחד מבני המשפחה מאפשר גם בדיקה גנטית אצל קרובי המשפחה האחרים. תוצאת הבדיקה אצלם תהיה חד משמעית: אלה שירשו את המוטציה מצויים בסיכון לחלות בסרטן, בעוד שהסיכון של אלו שלא ירשו את המוטציה לחלות בסרטן זהה לזה של כל אדם באוכלוסיה.

תשובה שלילית משמעותה שלא נמצאה כל מוטציה. במידה והנבדקת באה ממשפחה בה ידוע על קיומן של מוטציות בגנים BRCA 1 + 2 משמעות התשובה השלילית היא שסיכוייו\יה של הנבדק\ת לחלות בסרטן זהים לאלו של כלל האוכלוסייה. יחד עם זאת חשוב לדעת שתשובה שלילית אינה אומרת שלנבדקת אין כל סיכוי לחלות בסרטן השד או בסרטן השחלות.

מכיוון שרוב המקרים של סרטן השד וסרטן השחלות הם אקראיים ( sporadic ) , כלומר נובעים מסיבות אחרות ולרוב בלתי ידועות, נשים שאינן נושאות מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 עדיין נמצאות בסיכון לחלות בסרטן השד או השחלה באותה מידה כמו כלל האוכלוסייה.
במקרה שקיומה של מוטציה במשפחה כבר ידוע, משמעות התשובה השלילית תהיה שהסיכון של הנבדקת לחלות נמוך בהרבה מהערכת הסיכון המקורית מלפני הבדיקה שהתבססה על הסיפור המשפחתי בלבד.

פענוח משמעות התשובה השלילית יהיה קשה יותר אם במשפחת הנבדקת לא זוהתה מוטציה בעבר, והערכת הסיכון לחלות בסרטן תהיה מבוססת על ההיסטוריה המשפחתית. האפשרות לקיומה של מוטציה במקרים כאלו נשארת בעינה, כאשר ייתכן ומדובר במוטציה נדירה או לא מוכרת בגנים BRCA1 ו\או BRCA2 , או במוטציה בגן אחר שטרם זוהה.

במידה ובעקבות הבדיקה הנבדקת מקבלת תשובה שלילית, ובמשפחה אין תיעוד על מוטציות קודמות, מתבצעת הערכת סיכונים פרטנית המבוססת על ההיסטוריה המשפחתית. אישה כזו יכולה עדיין להיות בסיכון גבוה לחלות בסרטן שד או סרטן שחלה משפחתי הנגרם על ידי מוטציות בגנים שטרם התגלו, או על ידי מוטציות שנמצאות באזורים של הגנים 1 BRCA ו- 2 BRCA אשר טרם נבדקו או שטרם התגלו, אותם עדיין לא ניתן לגלותם בבדיקות הקיימות.

גם נשים שקבלו תוצאה שלילית של הבדיקה הגנטית צריכות לקיים מעקב קבוע ולבצע בדיקות שד באופן סדיר . כדאי גם לשוחח עם הרופאים המטפלים על הדרכים הקיימות לגילוי מוקדם של המחלה או להקטנת הסיכוי לפתח סרטן. היועץ הגנטי והרופא המטפל אמורים להציע לכל נבדקת תוכנית מעקב ומניעה ספציפיים, בהתאם להערכת הסיכון.

אחת מהאפשרויות של תוצאות הבדיקה הגנטית באותם מקרים שבהם מבוצעת בדיקת רצף היא קבלת תשובה לא ברורה או לא חד -משמעית . בבדיקות רצף מאתרים לפעמים שינוי גנטי כלשהו אך מידת הסיכון שלו לגרום לסרטן אינה ידועה - לעומת המוטציות השכיחות האופייניות לעדות השונות אשר הקשר שלהן לממאירות מוכר וברור.

השיקולים שיש לקחת בחשבון בביצוע בדיקה גנטית
הבדיקה הגנטית עשויה להביא יתרונות רבים לבני משפחות הנמצאות בסיכון גבוה אשר בוחרים להיבדק. קיימת האפשרות של קבלת "חדשות טובות", דהיינו שהנבדקת לא ירשה את המוטציה שגרמה למקרי הסרטן במשפחתה ולכן היא אינה בסיכון מוגבר לחלות בסרטן. מובן שאלו שלא ירשו את המוטציה המשפחתית גם לא יעבירו אותה לצאצאים ולפיכך בני המשפחה אינם בסיכון מוגבר לחלות בסרטן.

מי שלא ירש מוטציה משפחתית אינו "מחוסן" מפני הופעת ממאירות, אך רמת הסיכון אינה שונה מהסיכון של כל אחת ואחד באוכלוסיה, ולכן מומלץ לקיים מעקב כמו לכל אישה.

גם תוצאה חיובית של הבדיקה המאשרת זיהוי המוטציה המשפחתית, יכולה לעזור לנבדקת להבהיר לעצמה את הסיכונים ולסייע לה לקבל החלטות יותר מודעות לגבי בריאותה.

ביצוע הבדיקה הגנטית מעורר שאלות פסיכולוגיות, חברתיות ומוסריות רבות, וחשוב להיות מודעים גם לסיכונים הכרוכים בה. לתוצאות הבדיקה יכולה להיות השלכה רגשית קשה על הנבדקת ועל בני משפחתה. אישה המקבלת תוצאה חיובית מתחילה לדאוג לא רק לבריאותה שלה אלא גם לבריאות בני משפחתה.
חשוב גם לזכור שלמרות שהבדיקות הרפואיות ושיטות הגילוי המוקדם הקיימות עשויות להפחית את הנזקים הן אינן יכולות להבטיח מניעה של המחלה.

ביצוע הבדיקה היא החלטה אישית חשובה ולפני שמחליטים על כך צריך לשקול היטב כיצד יתמודדו הנבדקת ובני המשפחה עם כל הנושאים שנידונו כאן. חשוב מאד שההחלטה המתקבלת תהיה שקולה ומבוססת על מידע אמין וכולל, ולכך נועד הייעוץ הגנטי. במסגרת הייעוץ מחובתו של הצוות הרפואי לעודד את הנבדק\ת לחשוב על כל ההשלכות האפשריות של ידיעת התוצאות לגביה\ו ולגבי בני המשפחה .

כאשר מתקבלת החלטה להיבדק יהיה על הנבדקת לחתום על טופס הסכמה מדעת שמטרתו להבטיח שכל השאלות של הנבדק\ת לגבי הבדיקה ותוצאותיה נענו לשביעות רצונוה לפני שהתקבלה ההחלטה לבצע את הבדיקה.

1. נשים שחלו בסרטן שד, בפרט אם הן ממוצא אשכנזי או שחלו בגיל צעיר (> 50 שנה), או שיש להן סיפור משפחתי החשוד כתורשתי. סיפור משפחתי חשוד כולל לפחות 2 חולות סרטן שד בגיל צעיר, או 3 חולות סרטן שד בכל גיל, או גם חולה אחת בסרטן שד בדרגת קירבה גבוהה שחלתה בסרטן שחלה.

בדיקה של אישה שכבר חלתה בסרטן שד עשויה להגדיר את רמת הסיכון שלה לפתח סרטן בשד הבריא ו\או סרטן בשחלות, ולסייע במניעת התפתחות ממאירויות אלה.

2. נשים שחלו בסרטן שחלה - כל חולה ממוצא אשכנזי , או אישה שחלתה בגיל צעיר (<50 שנה).
לנשים ממוצא לא אשכנזי מומלץ לקבל ייעוץ גנטי אם יש להן הסטוריה משפחתית של סרטן שד או סרטן שחלות, או אם הן משתייכות לעדות שבהם יש מוטציות ידועות ( מידע זה מתעדכן עם הזמן ויש להתייעץ על כך עם מכון גנטי).

3. נשים בריאות וגברים בריאים אשר במשפחתם יש מוטציה ידועה. אצל גברים עיקר ההשלכה היא לגבי קרובות משפחתם (לדוגמה בנותיהם).

4. נשים בריאות שיש להן היסטוריה משפחתית של סרטן שד או סרטן שחלה. ( כאשר ההגדרה של "היסטוריה משפחתית" היא כמו בסעיף 1. לעיל) . יש לזכור שסרטן שד היא מחלה שכיחה באוכלוסיה ולכן אם ידוע רק על קרובת משפחה אחת שחלתה בסרטן שד בגיל 60 ומעלה , אין עובדה זו מעלה כלל את הסיכון לחלות בסרטן השד.

אם הנבדקת קיבלה תוצאה חיובית של הבדיקה הגנטית עליה להיות בקשר עם הרופאים המטפלים בה. כדאי לדון במעקב ובמניעה לסרטן השד ולסרטן השחלה גם יחד.

המעקב לסרטן השד המבוצע בנשאיות דומה למעקב המבוצע בנשים באוכלוסיה הכללית, אך מתחילים לבצעו בגיל מוקדם יותר. המעקב המומלץ הוא בדיקת שד עצמית מדי חודש, בדיקת שד ע"י רופא פעמיים בשנה, וממוגרפיה או אולטראסאונד אחת לשנה. במעקב זה מתחילים בגיל
25 – 20 . אצל נשים צעירות ההדמיה של השד בממוגרפיה אינה טובה, ובמקומה מומלץ לבצע אולטרא-סאונד של השד.
מטרת המעקב היא לאתר סרטן שד בשלב מוקדם ככל האפשר כאשר סיכויי ההחלמה גבוהים.

אפשרות אחרת העומדת בפני נשים בסיכון היא טיפול תרופתי מונע. מחקרים קליניים בנשים (לאו דווקא נשאיות) הראו כי טיפול בתרופה טמוקסיפן הפחית את הסיכון לחלות בסרטן השד

ב- % 45 אצל נשים שהיו בקבוצת סיכון גבוה, כולל נשים עם היסטוריה משפחתית מוכחת של סרטן שד.
יחד עם זאת חשוב לדעת שלטמוקסיפן יש גם תופעות לוואי . ניתן לקרוא על התרופה וההשלכות של השימוש בה בפרק בשם זה באתר האינטרנט של אחת מתשע
www.onein9.org.il

המחקרים על מידת ההשפעה של הטמוקסיפן, ושל תרופה דומה בשם רלוקסיפן, נמשכים וקרוב לוודאי שבשנים הקרובות נדע אם יש להן השפעה מונעת גם בנשאיות של מוטציות ב- BRCA1 ו-BRCA2.

אפשרות נוספת העומדת בפני נשים בקבוצת הסיכון לסרטן תורשתי היא כריתה מונעת של השד או השדיים כדי להפחית את הסיכון שלהן לחלות בפועל.

מחקר שבדק את יעילות כריתת השדיים בנשים עם היסטוריה משפחתי מוכחת של סרטן שד שלא עברו בדיקה גנטית, נמצא שכריתת שד מונעת מקטינה את התחלואה בסרטן שד ב- 90% ואת התמותה מסרטן שד ב- 80%.

כריתה מונעת נחשבת אמצעי יעיל אך גם הוא אינו נותן הגנה מוחלטת מפני סרטן שד, וחשוב לזכור שמדובר בניתוח משמעותי עם השלכות גופניות ונפשיות רבות. כאשר אישה שוקלת לבצע ניתוח מונע לכריתת השדיים חשוב לאסוף את כל המידע הקיים , לשקול היטב את כל ההשלכות של צעד זה, ולהתייעץ עם הרופאים המטפלים , עם בני המשפחה, וידידים קרובים.

אצל נשאיות שכבר חלו בסרטן שד שוקלים לפעמים כריתה מונעת של השד השני, בגלל הסיכון להופעת ממאירות בשד השני.

יש לציין שישנם מחקרים המראים שגם כריתה מונעת של השחלות מפחיתה את הסיכון לחלות בסרטן השד בנשאיות של מוטציות ב-BRCA1, ושמידת ההגנה מפני סרטן השד רבה יותר ככל שגיל כריתת השחלות צעיר יותר, ובפרט לפני גיל 40.

הכתבה נכתבה ע"י צוות עמותת אחת מתשע.
תודתנו נתונה לדר' אפרת לוי-להד, רופאה מומחית לגנטיקה, על תרומתה בכתיבת ועריכת כתבה זו.

הקו החם לנפגעות סרטן השד של עמותת אחת מתשע 1-800-363-400
כתובת אתר האינטרנט של עמותת אחת מתשע: onein9.org.il