תסמונות עובריות: בדיקת דם אמהי

בדיקת כרומוזומים של העובר במהלך ההריון מתבצעת כבר עשרות שנים. תחילה הבדיקה בוצעה על ידי ניקור מי שפיר, ובשנים האחרונות גם על ידי בדיקת סיסי שלייה. שתי בדיקות אלו הינן בדיקות פולשניות, החודרות לתוך חלל הרחם, ושואבות דגימה של מי שפיר או של דגימת תאים מהשלייה. בהכרח, לכל בדיקה פולשנית יש את הסיבוכים שלה, שאינם בהכרח תלויים בניסיון או בידע של מבצע הבדיקה.

לדוגמה: ניקור מי שפיר נעשה כיום תוך כדי הסתכלות ישירה במתמר אולטרא-סאונד על מיקום העובר והשילייה, ועל המחט המוחדרת דרך דופן הבטן לחלל הרחם. אבל 0.6% מאותם ניקורים מסתיימים בהפלה של עוברים תקינים לחלוטין, עקב דלף מי שפיר (תלוי במבנה של הקרומים העוטפים את העובר ואשר לא ניתן מראש לדעת את טיבם), או זיהום או דימום. לבדיקת סיסי שלייה יש אחוזי הפלה גבוהים אף יותר.

כיצד השפיע פיצוח הגנום על הבדיקות?

בשנים האחרונות, עם פיצוח הגנום האנושי והיכולת הממוחשבת והאוטומטית של בדיקת רצפים אינסופיים של המבנה הבסיס של הכרומוזומים, כלומר מולקולות של DNA מהם הכרומוזומים בנויים, נפתחה דרך חדשה, הראויה לתואר "מדהימה", לבצע בדיקת דם פשוטה של האימא ולבודד בתוך דם האם את מולקולות ה-DNA ממקור עוברי, לבצע אנליזה אוטומטית, מבוקרת וממוחשבת, ולתת אינפורמציה מאד מדויקת, לגבי התמונה הכרומוזומלית של העובר. מדובר בבדיקות NIPD- Non Invasive Prenatal Diagnosis.

המטען הגנטי העוברי מגיע לדם האם מתאי השילייה. חלק מהתאים האלו חודרים לדם האם, אבל רובם נמסים, או נעכלים, ואז משתחרר המטען הגנטי העוברי מתוך התאים בצורה חופשית למחזור דם האם. מטען זה מתואר כרצפים של מולקולת הבסיס DNA, חופשיים, כלומר שלא בתוך גרעיני התא, שבאופן פרקטי התמוסס ולא קיים. לכן, רצפים אלה מכונים CEEL-FREE DNA. מטען כרומוזומלי זה מהווה 10-15% מכלל מטען ה-DNA הנמצא בדמה של האשה שבהריון, ורמתו הולכת ועולה ככל שההריון מתקדם. כבר בשבוע 9 להריון יש מספר מיליוני רצפי DNA עוברים חופשיים בדם האם ורמתם משמעותית ביותר החל משבוע 11.

הבעיה הטכנית היה לבודד את המטען הגנטי העוברי מזה של האימא. הדבר הרבה יותר קל כאשר העובר ממין זכר, שכן אז ניתן בקלות לאפיין רצפי DNA שמקורם בכרומוזום Y, הכרומוזום הזכרי, שאינו קיים בנשים, ולכן לא נמצא בדם האם. אבל פותחו גם טכניקות לבודד דם עוברי של נקבות דרך מספר דרכים, כגון DNA קצר יותר בכרומוזומי עוברים, שינויים מולקולאריים כגון תהליכי מתילציה (תוספת של קבוצת מתיל לרצף ה-DNA, לגרימת שינוי בביטוי אותו DNA, תוספת המובילה לשיתוק אותו רצף של DNA ומניעת הפעילות הביולוגית שלו).

מתילציה זו שונה מאד בעוברים מזו של האמא. התהליך מתרחש בכרומוזומי עוברים. כמו כן, בדיקות של מספר רב ומקביל של ריאקציה אנזימטית המכונה PCR (polymerase chain reaction) מאפשרת דיוק מרבי של מטען גנטי עוברי. אבל מרבית הרצפים הנבדקים כיום הם אותם רצפי DNA שמקורם אבהי ולכן אינם נמצאים בגנום האמהי.

האם יש השפעה לגיל ההריון על רמת הדיוק של הבדיקות?

הדיוק שבאבחון בעיות כרומוזומליות ספציפיות עולה עם גיל ההריון.

כרומוזומי מין ניתן לאתר במאה אחוזי דיוק כבר בשבוע 7 להריון. אבל החל משבוע 13, דיוק האבחנה מגיע ל 99.6-99.9% (בשבוע 11 הדיוק שבבדיקה משוער כ-99.1%). עיקר הבדיקה כיום מכוון למציאת מומים במספר ומבנה כרומוזומים ולא בבדיקה לזיהוי מחלות גנטיות (מחלות הקשורות בגן כגון ציסטיק פיברוזיס, או נשאות של מחלה גנטית ספציפית, לעומת מחלות הקשורות בכרומוזומים כגון תסמונת דאון הקשורה בכרומוזום 21, טריזומיה 13, 18 וכיו"ב).

מומים כרומוזומליים עובריים מתבטאים בתוספת או בחסר של כרומוזום או באיחוד כרומוזומים. רמות DNA ממקור עוברי גבוהות במיוחד בדם אמהי, במקרים של טריזומיה 21 (תסמונת דאון), טריזומיה תסמונת 13 (תסמונת Patau), אבל לא בטריזומיה 18 (תסמונות Edwards).

אילו מחלות קשורות בבעיות בכרומוזומי המין?

חשיבות מרובה יש לבדיקת כרומוזומי המין, שכן ישנן מחלות מרובות הקשורות לכרומוזומים אלו. למשל: המופיליה, הקשורה לכרומוזום X. היות ולאשהשני כרומוזומי X, אחד מהאמא והשני מהאבא, הרי שבמידה ויש לה כרומוזום X נגוע, היא תהיה נשאית של המופיליה, אבל לא חולה. לעומתה, ילוד זכר, לו יש רק כרומוזום X אחד (וכרומוזום Y, אותו הוא מקבל רק מהאבא כמובן), הרי שאת כרומוזום ה-X שלו הוא מקבל מהאמא. ולכן במידה ויקבל את כרומוזום ה-X הפגוע הוא יהיה חולה (אין לו כרומוזום X נוסף, כמו בנקבות, שינטרל את הכרומוזום הפגוע).

כמו כן ריבוי כרומוזומי מין, XXY תסמונת קליינפלטר, חסר כרומוזומי מין XO תסמונת טרנר, ועוד תסמונות, קל לזהות בבדיקות לא פולשנית זו.

לסיכום, מזה כשנתיים נכנסות בדיקות דם אמהי לאבחון מומים כרומוזומליים בהריון, לשימוש הולך ונפוץ. יש מספר חברות מסחריות כיום, המציעות שירותים בנדון.

הבדיקה נחשבת למדויקת ביותר באבחון כרומוזומי המין, ובאבחון תסמונות כרומוזומליות, כגון טריזומיה (כלומר: שלושה כרומוזומים במקום שניים כרגיל), בכרומוזום 21, 13, ו-18, שהם המומים הכרומוזומליים היותר שכיחים, עם עליית גיל האישה.

ולכן, ההמלצות לעניין ביצוע הבדיקה קשורות באותם מקרים, בהם יש סיכוי מוגבר למומים כרומוזומליים עוברים, במיוחד גיל האישה, שקיפות עורפית פתולוגית חשודה, ועובר קודם פגוע.

אבל יש לזכור שלבדיקה יש גם מגרעות: ראשית, העלות הכספית הגבוהה. שנית, מצבים פתולוגיים של הריון, כגון דימום על רקע הפרדות שלייה, הקאות יתר, עודף מי שפיר, רעלת הריון ועוד, המפחיתים את רמת הדיוק של הבדיקה.

בנוסף, עדיין לא משתמשים בבדיקה כאבחנה סופית. כלומר, במידה והבדיקה לא תקינה, דהיינו, קיים חשד לתסמונת דאון, למשל, עדיין, לפי הוראת משרד הבריאות, חובת הוכחה סופית ע"י ניקור מי שפיר, לצורך אישור הפסקת הריון.

לגבי הריון מרובה עוברים, כגון תאומים, רק לאחרונה התבשרנו שנאסף כבר מספיק חומר וניסיון מעבדתי, לבדיקת מטען גנטי חופשי של תאומים בדם האמהי, כך שרק לאחרונה, בחלק מהבדיקות המסחריות, ניתן לבצע את הבדיקה גם בתאומים, ויש לברר זאת לפני שבוחרים או מעדיפים בדיקה אחת על רעותה. ככל שיותר רצפים של DNA חופשי נבדקים, כך עולה רמת הדיוק והאמינות של הבדיקה.

אכן, ניתן להגדיר הכנסת בדיקה זו לשימוש מסחרי כמהפך של ממש, היות והבדיקה תמנע אינספור בדיקות פולשניות, המתבצעות כיום עם הסיבוכים העובריים והאמהיים (וכולנו זוכרים את הידיעות בעיתונות אודות מקרים של נשים שנפטרו מסיבוכי ניקור מי שפיר).

הכותב הוא רופא בחטיבת נשים יולדות, רמב"ם, ובקופ"ח מכבי
למידע נוסף על פענוח בדיקות דם

בואו לדבר על זה בפורום הריון - הלל יפה.