שאלה לפרופסור זיידמן רירית דקה 5.3

רירית רחם דקה – כמה זה באמת משמעותי להצלחת טיפולי הפריה חוץ גופית פרופ' דניאל זיידמן רירית רחם דקה, בבדיקת אולטראסאונד שנערכת במהלך הגירוי השחלתי, נחשבת כבעלת קשר עם שיעורי הצלחה נמוכים לאחר טיפולי הפריה, אפילו בקרב נשים שלא עברו מעולם ניתוח תוך רחמי או זיהום. האם עובי רירית הרחם משפיע על שיעור ההיריון בטיפולי הפריה? מחקר חדש ניסה להעריך את העדויות בספרות ביחס לחשיבות של עובי רירית הרחם להצלחת הטיפול. בעוד שמטופלות מתלוננות לעתים, כי נראה להן שהנושא של השפעת עובי רירית הרחם לא נחקר דיו, הרי שהחוקרים איתרו 1,170 מחקרים שבדקו את הקשר בין עובי רירית הרחם והשפעתו על תוצאות טיפולי הפריה חוץ גופית. אבל, רק 22 מחקרים היו ברמה מספיק גבוהה על מנת להיכלל בניתוח הכולל של הנתונים וגם הם הוגדרו באופן כולל כבעלי איכות בינונית. תוצאות המחקר החדש הראו שכאשר בונים גרף, שבודק את הקשר ביו עובי רירית הרחם והיכולת לנבא את הסיכוי להיריון, לא ניתן למצוא ערך ספציפי שיכול לנבא בברור כי בעובי מסוים לא יושג היריון. רירית דקה, שהוגדרה כ- 7 מ"מ או פחות הייתה אירוע נדיר, שדווח רק ב- 2.4% מהמקרים (260 מקרב 10,724 מקרים שנכללו במחקר). במקרים אלה של רירית דקה, <7 מ"מ, נמצאה נטייה, לא מובהקת סטטיסטית, לכיוון של שיעור נמוך יותר (ב- 62%) של לידות. הסיכוי להיריון קליני היה באופן מובהק נמוך יותר אצל נשים עם רירית בעובי 7 מ"מ או פחות בהשוואה לנשים עם רירית בעובי של יותר מ- 7 מ"מ, 23.3% לעומת 48.1%. מסקנת החוקרים הייתה שעובי הרירית אינו בעל יכולת ניבוי טובה ביחס לנשים שהסיכוי שלהן להרות בטיפולי הפריה נמוך. עובי רירית נמוך או שווה ל- 7 מ"מ, מדד נפוץ, באמת נמצא קשור לשיעורי היריון נמוכים, אך הינו ממצא נדיר שנוגע לקבוצה קטנה מאד של נשים. השימוש בעובי הרירית, ככלי שמשמש להחלטה האם לבטל מחזור טיפול, להקפיא את כל העוברים או להחזיר את העוברים לרחם של אם פונדקאית, נראה כלא מוצדק על פי תוצאות האנליזה המקיפה החדשה. Kasius A, Smit JG, Torrance HL, et al. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update, 2014;20:530–541. האם ניתן להצליח בתרומת ביציות גם עם רירית דקה? חוקרים מישראל בדקו 737 מחזורים מתרומת ביציות בניסיון להעריך את החשיבות של עובי רירית הרחם והאנטומיה של הרחם על הצלחת הטיפול. המודל של תרומת ביציות מעניין כי הנשים לא עוברות השראת ביוץ שיכולה להשפיע על רירית הרחם וניתן להניח שהעוברים ברובם תקינים כרומוזומאלית לאור הגיל הצעיר של התורמות. החוקרים לא מצאו הבדל מובהק סטטיסטית בשיעורי ההיריון ולידות החי במחזורים בהם עובי הרירית היה נמוך מ- 6 מ"מ בהשוואה לנשים שהיה להן רירית בעובי של 10 מ"מ ויותר. אבל, שיעור גבוה יחסית של לידות חי נמצאו עבור נשים עם עובי רירית רחם בינונית בטווח של 8.2 עד 10 מ"מ. כל המקרים בהם אובחנו הידבקויות תוך רחמיות אירעו במחזורים בהם הרירית נותרה דקה. מסקנת החוקרים הייתה שלא נמצא הבדל מובהק סטטיסטית, בשיעורי ההריונות הקליניים ובשיעורי לידות החי, במחזורי טיפול עם תרומת ביציות בהם הרירית הייתה דקה מ- 6 מ"מ בהשוואה לנשים עם רירית בעובי יותר מ- 6 מ"מ. מחקר זה משמעותי כי הוא מוכיח שלעובי הרירית אין משמעות קריטית, כלומר שגם נשים עם רירית דקה (<6 מ"מ) יכולות להשיג שיעור הריונות ולידות טוב בטיפול עם תרומת ביציות. לנושא חשיבות רבה, מאחר שלא פעם מבטלים פעמים חוזרות את מחזור הטיפול עם החזרת עוברים מתרומת ביציות בגלל שלא מצליחים להשיג רירית בעובי של מעל 7 מ"מ. המחקר החדש מורה שדרישה זו אינה הכרחית. רופאים רבים מודעים לכך שניתן להצליח בטיפול עם תרומת ביציות גם אצל נשים אצלן הרירית תמיד נותרת דקה, אך נראית סדירה ויפה. המחקר הנוכחי מאשר את התחושה הקלינית שניתן להשיג גם עבור נשים אלה שיעורי הצלחה טובים בטיפול עם תרומת ביציות. Dain L, Bider D, Levron J, Zinchenko V, Westler S, Dirnfeld M. Thin endometrium in donor oocyte recipients: enigma or obstacle for implantation? Fertil Steril 2013;100:1289-95. כיצד מטפלים בנשים עם רירית דקה? מאמר סקירה חדש מדווח על סיכום של כל המחקרים שבדקו את היעילות של טיפולים שונים שמטרתם לעבות רירית רחם דקה. מובן שהמחברים ממליצים לבחור בטיפול בהתאם לגורם, אך הם מודעים לכך שבמקרים רבים הגורם לרירית רחם דקה כלל לא ברור. נראה שהשלב הראשון בטיפול באישה עם רירית רחם דקה במהלך טיפולי פריון או הפריה חוץ גופית הוא ביצוע הערכה של הרירית המצפה את חלל הרחם בעזרת היסטרוסקופיה. הבדיקה מאפשרת אבחון מדויק של האנטומיה של חלל הרחם. במידה ומזהים הידבקויות אפשר להפריד אותן במהלך ההיסטרוסקופיה. אבחנות אחרות יכולות לכלול הצרות של צוואר הרחם או עיוות של חלל הרחם. בשלב השני, במידה והבדיקה ההיסטרוסקופית תקינה, מקובל לנסות לעבות את הרירית בעזרת מתן הורמונים, בד"כ מינונים גבוהים יחסית של 6-8 מ"ג ויותר אסטרדיול (פרוגינובה או אסטרופם) ליום, לעתים בשילוב עם מתן תכשירים אסטרוגנים בנרתיק או בצורת מדבקות על העור. לעתים, מנסים לעודד צמיחה של רירית הרחם על ידי שילוב של פרוטוקולים שונים, למשל פרוטוקול ארוך של השרית ביוץ עם אגוניסטים ל- GnRH (כמו סינרל או דקאפפטיל), לפעמים בתוספת מתן אסטרוגנים או מתן של תמיכה עם אגוניסטים ל- GnRH לאחר החזרת העוברים. בשלב השלישי, אם האישה לא מגיבה להורמונים, מנסים לעבות את רירית הרחם, בעזרת חומרים שאמורים לשפר את זרימת הדם לרחם ולרירית, כמו תרופות שונות שמשפיעות על כלי הדם. למשל אספירין, פנטוקסיפילין, ויטמין E, L-ארגנין או סילדנפיל (ויאגרה). בשלב הרביעי, ניתן לשקול טיפול ניסיוני שמיישם גישות חדשות, כמו הזלפה תוך רחמית של גורמי גדילה (למשל G-CSF) ורפואה רגנרטיבית שנעזרת במתן תאי גזע. גישות אלה נחשבות עדיין ניסיוניות ובעלות יעילות ובטיחות לא ברורים, ולכן אינן מוצעות עדיין באופן שגרתי. בשלב החמישי, כישלון של ניסיונות טיפול חוזרים, מוביל בד"כ להפניה של המטופלת עם רירית דקה מאד לטיפול עם אם נושאת (פונדקאית). למרות המגוון הגדול של הטיפולים שנחקרו, רוב האפשרויות הטיפוליות שפורטו משיגות רק שינוי קטן בעובי הרירית ובשיעורי ההיריון. מסקנת החוקרים הייתה שלמרות הקשר המוכר בין רירית רחם דקה וירידה בהצלחה של טיפולי הפריה, אין כיום טיפולים בעלי יעילות מוכחת וברורה לטיפול בבעיה. Lebovitz O, Orvieto R. Treating patients with "thin" endometrium - an ongoing challenge. Gynecol Endocrinol. 2014;30:409-14. האם הזלפה תוך רחמית של גורם הגדילה G-CSF פותרת את הבעיה של רירית רחם דקה? דיווחים ראשונים מצאו שהזלפה של גורמי גדילה שמגרים תרביות של תאי דם לבנים או גרנלוציטים (granulocyte colony-stimulating factor = G-CSF) עשויים לשפר את ההתעבות של רירית הרחם. מחקר מקדים, שתוצאותיו פורסמו לאחרונה, בדק האם הזלפת G-CSF לתוך הרחם מסייעת לנשים עם רירית רחם דקה שאינה מגיבה לטיפולים אחרים. החוקרים דיווחו על תוצאות מחקר תצפיתי פרוספקטיבי שנמשך 18 חודשים. החוקרים עקבו אחרי 21 נשים שאובחנה אצלן רירית רחם דקה מ- 7 מ"מ ביום מתן האוביטרל בטיפול ההפריה הראשון שלהן. החוקרים הזליפו באופן אטי דרך צנתר תוך רחמי G-CSF (Nupogen™) בבוקר של היום בו ניתן האוביטרל. אם רירית הרחם לא הגיעה לעובי של לפחות 7 מ"מ תוך 48 שעות, ניתן עירוי נוסף של G-CSF לאחר שאיבת הביציות. המחקר היה לא מבוקר, כאשר כל אישה מהווה את הביקורת של עצמה. החוקרים מצאו שבחמשת הימים בין הזלפת ה- G-CSF והחזרת העוברים הרירית התעבתה בממוצע מ- 6.4 מ"מ ל- 9.3 מ"מ, כלומר התעבות של כ- 2.9 מ"מ. לא היה הבדל בעובי התעבות הרירית בין נשים שהרו לאלו שלא הרו. מכלל הנשים 19.1% השיגו היריון קליני. זהו שיעור היריון סביר לאור הגיל הממוצע הגבוה יחסית של המטופלות. החיסרון של המחקר היה המספר הקטן של המטופלות שנכללו בו והעדר קבוצת ביקורת לשם השוואה. אבל מדובר באוכלוסיית מחקר נבחרת של נשים עם רירית דקה שאינה מגיבה לטיפולים המקובלים ולכן בעלת עניין מיוחד. מסקנת החוקרים הייתה בהסתמך על המחקר הראשוני שלהם, כי יתכן ולטיפול עם G-CSF יש תועלת עבור נשים עם רירית רחם דקה באופן כרוני. נראה שהזלפת G-CSF עשויה לסייע בהשגת שיעורי היריון נמוכים, אבל סבירים. מסקנת החוקרים תמכה בכך שיתכן ולמתן G-CSF יש השפעה על רירית רחם שבאופן כרוני אינה מתעבה בתגובה להורמונים. Gleicher N, Kim A, Michaeli T, Lee HJ, Shohat-Tal A, Lazzaroni E, Barad DH. A pilot cohort study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies. Hum Reprod 2013;28(1):172-7. אותם חוקרים אמריקאים, שערכו את התצפיות הראשוניות המעודדות, ערכו מחקר חדש, הפעם באופן אקראי ומבוקר על מנת לבדוק האם הזלפה לתוך הרחם של G-CSF משפיעה על עובי רירית הרחם, שיעורי ההשתרשות ושיעורי ההריונות הקליניים במחזורי הפריה שגרתיים. הייחודיות של המחקר החדש הייתה המתודולוגיה הטובה שלו, מאחר שהפעם המחקר היה כאמור מחקר אקראי כפול סמיות. כלומר בוצעה השוואה מבוקרת ועיוורת של מתן של G-CSF מול מתן פלצבו. במחקר נכללו 141 נשים בריאות. באופן אקראי, על ידי פתיחת מעטפות אטומות, סגורות וממוספרות, 73 נשים קיבלו 300 מיקרוגרם של G-CSF במ"ל אחד (Filgrastim, Amgen) והושוו ל- 68 נשים שקיבלו פלצבו (מי מלח). החוקרים מצאו עליה מובהקת של כ- 1.36 מ"מ בעובי רירית הרחם במשך 5 ימי המעקב. אבל לאכזבתם התעבות הרירית בקרב נשים שקיבלו G-CSF לא הייתה שונה באופן מובהק סטטיסטית מזו שנמדדה בקבוצת הביקורת. לא נמצאה גם השפעה של הטיפול עם G-CSF על שיעורי ההיריון וההשתרשות העוברים. לא היו תופעות לוואי לטיפול עם G-CSF. מסקנת החוקרים הייתה שעבור מטופלות הפריה עם רירית רחם נורמאלית, G-CSF לא משפיע על עובי רירית הרחם, על השתרשות העוברים או על שיעורי ההיריון. מאחר שהגיל הממוצע של המטופלות היה גבוה יחסית, יותר מ- 39 שנה, לא ברור האם הם גם בעלי תוקף עבור נשים צעירות יותר. בנוסף, המחקר אומנם לא מצא השפעה של G-CSF על עובי הרירית בנשים רגילות, אך החוקרים לא בדקו -- במחקר הגדול והמבוקר הנוכחי, האם טיפול עם G-CSF הינו בעל תועלת עבור נשים עם רירית רחם דקה. Barad DH, Yu Y, Kushnir VA, Shohat-Tal A, Lazzaroni E, Lee HJ, Gleicher N. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony-stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates. Fertil Steril 2014;101:710-5.